近日，西湖大学理学院陆海华团队在《美国化学会志》发表了题为“Concise Total Synthesis of Salimabromide”的研究论文。他们通过分子内自由基环化策略同时构建关键相连季碳中心及苯并[4.3.1]独特桥环骨架，并结合基于二烯的新型串联氧化环化反应，实现了复杂海洋天然产物salimabromide截至目前最为简洁、高效的合成。西湖大学陆海华研究员为该工作的通讯作者，浙江大学-西湖大学联合培养博士研究生甘康吉和倪富强为该工作的共同第一完成人。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

纤维堆囊粘细菌（terrestrial myxobacteria），具有丰富多样、新颖的次级代谢产物。其中，次级代谢产物埃博霉素（epothilones，EPO）最具代表性。研究者发现其作用机制与抗癌药物紫杉醇类似，即都能促进微管蛋白聚合并稳定微管，但其具有更好的水溶性、能以更低的浓度抑制肿瘤细胞生长等特点，成为了一种新型的抗肿瘤药物。而与之相对应的海洋类粘细菌（marine myxobacteria），由其得到的次级代谢产物则极其稀少。天然产物salimabromide是首个由盐水粘细菌Plesiocystis/Enhygromyxa属分离得到的次级代谢产物，然而天然来源极低（从64 L原料仅得到0.5 mg），大大限制了其相关生物学研究。因此，加之其独特的分子骨架（相连季碳中心、苯并[4.3.1]桥环骨架、内酯、烯酮、苯环双溴代等），salimabromide引起了合成化学家的研究兴趣。奥地利Magauer及德国Menche课题组，曾先后完成了salimabromide首次消旋（18步）及不对称合成（17步）；他们利用了相同的合成策略，即：基于四氢萘衍生物的分子内[2+2]环化反应来构建关键苯并[4.3.1]独特桥环骨架（图1）。

图1. 文献已知合成策略

与他们两小组的策略完全不同，陆海华团队采用分子内自由基环化策略来同时构建关键相连季碳中心及苯并[4.3.1]独特桥环骨架，来完成salimabromide的合成（图2）。

图2. 陆海华团队的合成策略

首先，他们利用易得原料4、5和6的串联共轭加成-Mukaiyama羟醛反应，有效地得到了高官能团化的烯酮化合物8；其经1,2-加成和重排两步简单操作即可得到关键自由基环化前体化合物9（图3）。在Baran小组发展的条件下，化合物9可顺利环化得到目标环化产物10及1,5-HAT副产物11。该反应极具挑战性，尽管1,5-HAT副产物11总是占据主导（得到DFT计算支持；该部分与华中师范大学张之涵博士合作），此反应易放大且能快速提供克级目标化合物10，仍具有显著的优势。化合物10经脱氢氧化及进一步脱氧，可得到另一关键二烯中间体13。该化合物在Jones氧化的条件下，经脱保护氧化-氧化环化-氧化串联反应，即可高效产生化合物14。最后，他们利用焦宁课题组近期发展的卤代方法，顺利引入二溴，从而完成了salimabromide的高效合成。

图3. (±)-Salimabromide的合成

值得一提的是，他们最后还利用不对称氢化，实现了salimabromide至今也最为简洁的形式不对称合成（图4）。

图4. (+)-Salimabromide的形式不对称合成

综上所述，陆海华团队从易得的原料出发，通过分子内自由基环化策略同时构建关键相连季碳中心及苯并[4.3.1]独特桥环骨架，并结合共轭加成-Mukaiyama羟醛反应、基于二烯的新型串联氧化环化反应等，实现了结构独特的海洋天然产物salimabromide的简洁、高效合成。

该工作得到了国家自然科学基金面上项目（No. 22271236）、国家海外高层次人才（青年项目）、浙江省自然科学基金重点项目（No. LXZ22B020001）、南方科技大学张绪穆课题组（提供了手性膦配体用于高选择性不对称氢化）、上海交通大学张兆国课题组（提供了PhSiD₃进行HAT机理研究）、西湖大学及西湖大学理学院分子科学公共实验平台等的支助和支持。

论文原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c08337

天然产物合成团队简介

西湖大学陆海华天然产物合成团队围绕复杂天然产物，主要开展两方面的研究工作：1）探寻天然产物高效合成设计新思路；2）以天然产物为先导，发展高效、不对称多样性导向合成，继而进行天然产物类药物创制研究。

诚挚邀请海内外优秀青年人才加盟团队，共同探索合成未来！

团队网站：http://www.chem-lu.cn/