近日，西湖大学王兆彬团队在铬催化偕二卤代烷烃和端烯的不对称环丙烷化反应方面取得了重要进展，相关成果发表在《德国应用化学》上。作者利用偕二卤代烷烃作为烷基卡宾前体，实现了烯烃的不对称环丙烷化反应，从而突破了非共振稳定重氮烷烃在不对称卡宾转移反应中的限制，为多取代手性环丙烷化合物的合成提供了一种非常高效的合成方法。此外，作者通过一系列机理研究，包括自由基捕获实验、非线性效应实验、以及紫外-可见光谱实验，初步探究了反应过程中可能存在的中间体，为催化过程提供了一些支持信息。博士生刘后炉为论文第一作者，化学系PI王兆彬为该论文通讯作者。

论文链接：

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305987

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环丙烷具有张力大、结构刚性等特点，使其表现出一些特殊的性质。环丙烷结构广泛地存在于天然产物、药物和生物活性化合物中（图 1a）。此外，该结构也可作为关键的有机合成砌块，实现一系列重要的合成转化。因此，化学家们发展了一系列高效的合成方法来合成手性环丙烷，包括金属或酶催化的重氮化合物的环丙烷化反应、Simmons-Smith反应、Kulinkovich反应，以及环丙烷或环丙烯的去对称化反应等。在这些方法中，过渡金属催化重氮化合物和烯烃的不对称卡宾转移反应被证明是最高效和最有价值的方法之一（图 1b）。但是，由于重氮化合物能量高、稳定性较差等特点，目前已发展的方法所使用的重氮化合物多依赖于共振基团的稳定作用（如酯基、氰基等）。然而，以非共振稳定（non-stabilized）的重氮化合物作为卡宾前体的不对称环丙烷化则鲜有报道，面临着巨大的挑战（图 1b）。

偕二卤代烷烃具有稳定、易得等特点，在经典的Simmons-Smith反应中，锌与二碘甲烷生成锌的类卡宾（carbenoid）中间体，进一步与烯烃反应实现了环丙烷化。基于此，化学家们发展了一系列以偕二卤代烷烃作为卡宾前体与烯烃的环丙烷化反应，进一步拓宽了金属催化的卡宾转移环丙烷化反应的应用范围。然而，相较于过渡金属催化的重氮化合物与烯烃的不对称环丙烷化反应，偕二卤代烷烃与烯烃的环丙烷化反应目前大多情况下只能制备非手性的环丙烷，催化不对称环丙烷化仍然难以实现。基于此，作者采用自由基-极性交叉（radical-polar crossover）策略，通过配体的调控，实现了铬催化偕二卤代烷烃与烯烃的不对称环丙烷化反应（图 1c）。

图 1. 手性环丙烷的重要性和代表性的不对称环丙烷化方法

经过探索，作者建立了以手性铬/二胺催化剂为关键反应参数的优化条件后，对偕二卤代烷烃和烯烃进行了底物普适性考察。结果显示，在发展的环丙烷化方法中，底物偕二卤代烷烃和2-取代丙烯酰胺能够兼容多种官能团，并取得比较好的反应结果（图 2）。该方法在克级规模实验下也可以得到类似的结果，其产物经水解脱除保护基后可以得到相应的手性环丙基-α-氨基酸衍生物，说明了该方法的实用性。

图 2. 代表性底物适用性

图 3. 可能的反应机理