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gsMap: A new computational tool for linking genetic variants to disease at the cellular level.

个人简介

杨剑，西湖大学教授，于2003年和2008年在浙江大学分别获得学士和博士学位，随后赴澳大利亚昆士兰医学研究所从事博士后研究工作。2012年加入澳大利亚昆士兰大学，历任研究员、高级研究员、副教授、教授。2020年加入西湖大学生命科学学院。主要致力于开发计算生物学方法，通过解析大规模基因组、多组学、单细胞及空间组学数据，阐明人类复杂性状（包括重大疾病）的遗传根源，为药物研发提供新的靶点与见解。曾获得澳大利亚Centenary Institute劳伦斯创新奖（2012），澳大利亚科学院Ruth Stephens Gani人类遗传学奖章（2015），澳大利亚总理科学奖（2017年度生命科学家）。

学术成果

复杂性状（如肥胖、抑郁症）的遗传学基础一直是人类遗传学研究领域的未解之谜，其典型代表是“遗传率缺失”（missing heritability）问题。杨剑等人提出的GREML等一系列方法，利用全基因组遗传变异数据在无亲缘关系的个体中估计复杂性状的遗传率，发现微效多基因遗传模式（polygenic model）是“遗传率缺失”的主要原因。他和团体进一步从进化生物学的角度阐明了复杂性状微效多基因遗传模式形成的原因：负向选择（negative selection）倾向于淘汰大效应的突变，从而使得保留在群体中他常见变异的效应普遍都比较小。

要检测这些大量存在的且效应微小的复杂性状遗传位点，需要在全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）中使用大样本。杨剑团队开发的fastGWA等方法解决了百万级人群队列GWAS的计算瓶颈，为大规模遗传关联发现奠定了基础。另一方面，对于GWAS已发现的大量与复杂性状关联的遗传位点，其生物学机制通常未知。其团队开发的SMR等方法通过整合GWAS和多组学数据（如转录组和表观基因组等）鉴定GWAS信号对应的易感基因（潜在的新治疗靶点），并推测相应的遗传调控机制，为人类遗传学研究的临床转化提供了重要方法。团队近期开发的gsMap方法通过整合人类遗传学和空间组学数据鉴定与复杂性状关联的细胞并定位其空间分布，为在细胞和组织背景下理解遗传效应提供了新视角。

基于上述方法开发的GCTA、OSCA、SMR-Portal等计算机分析软件和平台已在人类遗传学和基因组学研究领域得到广泛应用。

杨剑实验室目前主要致力于研究人类基因组在群体内和群体间的变异，并研究这些变异与健康和疾病的关联。目前主要的研究方向包括（但不限于）如下几个方面：

1. 基因组变异与群体健康

2. 基于人类遗传学的疾病治疗靶点发掘

3. 单细胞、空间转录组学与人类遗传学

4. 人工智能在人类遗传学及多组学中的应用

5. 癌症遗传学与多组学

6. 高性能生物信息学方法和软件开发

代表论文

1. Song Y, Chen W, Hou J, Guo M, Yang J (2025) Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits. Nature, 641: 932–941.

2. Guo Y, Xu T, Luo J, Jiang Z, Chen W, Chen H, Qi T, Yang J (2025) SMR-Portal: an online platform for integrative analysis of GWAS and xQTL data to identify complex trait genes. Nature Methods, 22: 220–222.

3. Song Y, Sun X, Qi T, Yang J (2023) Mixed model-based deconvolution of cell-state abundances (MeDuSA) along a one-dimensional trajectory. Nature Computational Science, 3: 630-643.

4. Qi T, Song Y, Guo Y, Chen C, Yang J (2024) From genetic associations to genes: methods, applications, and challenges. Trends in Genetics, 40: 642-667.

5. Qi T, Wu Y, Fang H, Zhang F, Liu S, Zeng J, Yang J (2022) Genetic control of RNA splicing and its distinct role in complex trait variation. Nature Genetics, 54:1355-1363.

6. Jiang L, Zheng Z, Fang H, Yang J (2021) A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data. Nature Genetics, 53:1616-1621.

7. Jiang L, Zheng Z, Qi T, Kemper KE, Wray NR, Visscher PM, Yang J (2019) A resource-efficient tool for mixed model association analysis of large-scale data. Nature Genetics, 51:1749-1755.

8. Zeng J, de Vlaming R, Wu Y, Robinson M, Lloyd-Jones LR, Yengo L, Yap CX, Xue A, Sidorenko J, McRae AF, Powell JE, Montgomery GW, Metspalu A, Esko T, Gibson G, Wray NR, Visscher PM, Yang J (2018) Signatures of negative selection in the genetic architecture of human complex traits. Nature Genetics, 50: 746-753.

9. Yang J, Zeng J, Goddard ME, Wray NR, Visscher PM (2017) Concepts, estimation and interpretation of SNP-based heritability. Nature Genetics, 49: 1304–1310.

10. Zhu Z, Zhang F, Hu H, Bakshi A, Robinson MR, Powell JE, Montgomery GW, Goddard ME, Wray NR, Visscher PM, Yang J (2016) Integration of summary data from GWAS and eQTL studies predicts complex trait gene targets. Nature Genetics, 48: 481-487.

11. Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AAE, …, Keller MC, Wray NR, Goddard ME, Visscher PM (2015) Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index. Nature Genetics, 47: 1114-1120.

12. Yang J, Zaitlen NA, Goddard ME, Visscher PM, Price AL (2014) Advantages and pitfalls in the application of mixed model association methods. Nature Genetics, 46: 100–106.

13. Yang J, Loos RJF, Powell JE, Medland SE, …, Frayling TM, Hirschhorn JN, Goddard ME, Visscher PM (2012) FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index. Nature, 490: 267-272.

14. Yang J, Ferreira T, Morris AP, Medland SE, …, McCarthy MI, Hirschhorn JN, Goddard ME, Visscher PM (2012) Conditional and joint multiple SNP analysis of GWAS summary statistics identifies additional variants influencing complex traits. Nature Genetics, 44: 369-375.

15. Yang J, Manolio TA, Pasquale LR, Boerwinkle E, Caporaso N, Cunningham JM, de Andrade M, Feenstra B, Feingold E, Hayes MG, Hill WG, Landi MT, Alonso A, Lettre G, Lin P, Ling H, Lowe W, Mathias RA, Melbye M, Pugh E, Cornelis MC, Weir BS, Goddard ME, Visscher PM (2011) Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs. Nature Genetics, 43: 519-525.

16. Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM (2011) GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. Am J Hum Genet, 88: 76-82.

17. Yang J, Benyamin B, McEvoy BP, Gordon S, Henders AK, Nyholt DR, Madden PA, Heath AC, Martin NG, Montgomery GW, Goddard ME, Visscher PM (2010) Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nature Genetics, 42: 565-569.

联系方式

电子邮箱：jian.yang@westlake.edu.cn

实验室网站：https://yanglab.westlake.edu.cn