个人简介

方睿于2018年获得北京大学整合科学专业学士学位，于2021年获哈佛大学应用数学硕士学位，于2023年获得哈佛大学分子与细胞生物学博士学位。读博期间，她在哈佛大学医学院系统生物学系吕莹实验室研究泛素-蛋白酶体系统降解蛋白的机制。她于2023年6月加入西湖大学生命科学学院，任西湖卓越学者，继续通过多学科交叉手段研究细胞清除异常蛋白和蛋白聚集物从而维持蛋白质稳态的机制和应用。

学术成果及研究方向

异常蛋白质的积累和聚集是衰老和神经退行性疾病的标志，而泛素-蛋白酶体系统（UPS）会标记异常蛋白质并予以清除，以维持蛋白质的稳态。研究表明，真核细胞对蛋白质聚集物的形成和清除进行了复杂的调控，以此来最大限度地减少聚集物对细胞活动的损害。但这些调控的机制尚不清楚。我们实验室结合了定量生物化学和生物物理技术、高通量“组学”技术、高内涵筛选以及数学建模和计算机模拟，在重构系统和活细胞模型中研究异常蛋白质如何被蛋白酶体选择性降解，以及细胞如何清除蛋白质聚集物。我们希望能通过计算机和生物化学重构来揭示复杂生物系统中的基本原理。

我们对以下研究方向尤其感兴趣：

1. ATP驱动的蛋白质质量控制分子机器（如 26S 蛋白酶体和 VCP/P97）清除蛋白聚集物的机制。

此前，我们开发了一种利用ATP酶的自由能景观来模拟其构象动力学的新方法（Fang et al, eLife 2022; Fang et al, STAR Protocols 2023）。这种方法揭示了蛋白酶体中多个ATP酶合作工作的原理，并可推广用于模拟其他大型蛋白质复合物的构象动力学。ATP驱动的蛋白质聚集物拆解酶将是我们下一个研究重点。

2. 聚集小体（Aggresome）通路的机制与功能。

“聚集小体”被认为是蛋白质聚集物和受损的蛋白降解机器的集中地。它产生于各种应激条件下，可能是神经退行性疾病中病理性蛋白聚集物形成的前体。我们建立了首个体外重构系统来再现聚集小体的形成和清除过程。这一手段为研究细胞内蛋白聚集物的处理的复杂调控机制提供了前所未有的机会。

3. 针对衰老和神经退行性病变中致病蛋白质聚集物的新型治疗方法。

代表论文

1. Rui Fang, Jason Hon, Mengying Zhou, and Ying Lu. An empirical energy landscape reveals mechanism of proteasome in polypeptide translocation. eLife 11 (2022): e71911.

2. Rui Fang and Ying Lu. Simulating the conformational dynamics of the ATPase complex on proteasome using its free-energy landscape. STAR protocols 4.4 (2023): 102182.

3. Mengying Zhou*, Rui Fang*, Louis Colson*, ..., and Ying Lu. HUWE1 amplifies the ubiquitin modifications on protein substrates and stimulates their degradation. bioRxiv (in review).

4. Rui Fang*⁺, Luolan Bai*, ..., Timothy J Mitchison, and Ying Lu⁺. Dissect the signals and mediators of the aggresome pathway in protein aggregates clearance in cell-free systems (in preparation).

*Co-first author, ⁺Corresponding author

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