西湖大学理学院刘志常团队（SOFA LAB）近期发展了一种通过在分子内施加机械应力，使分子自身产生精确可调的应变构型的分子张力工程策略，并利用该策略对卟啉合成反应的进程进行调控，成功实现了该反应中一个关键的不稳定中间体Phlorin的非侵入性捕获。这项研究展示了一种全新的原位捕获活性中间体的方法，为深入探究化学反应机理提供了新思路。

捕获不稳定的中间体以阐明化学反应机理机制是化学家们面临的一项艰巨的挑战。传统的手段通常有以下六种：（1）特殊的位阻；（2）增加中间体的共振构象；（3）降低反应温度；（4）降低反应底物的浓度；（5）采用基质隔离法，将中间体隔离起来；（6）加入中间体捕获剂。这些方法一般能够延长中间体的寿命，以便被UV-vis、IR、NMR、MS、EPR波谱和X-射线衍射等技术表征验证。但是，由于许多中间体的反应活性非常高，使用以上方法仍然难以捕获并进行表征。因此，长期以来许多化学反应由于缺乏关键中间体的直接证据而难以明确其具体反应机理。1960年Woodward在叶绿素的全合成中首次报道并命名了一种卟啉的双电子还原产物─Phlorin（J. Am. Chem. Soc. 1960,82, 38003802.）。这种Phlorin很容易被空气氧化成相应的卟啉。随后，Phlorin被普遍认为是阐明卟啉前体转化为卟啉以及卟啉催化过程中的质子耦合电子转移（PCET）反应机制的一个关键中间体。然而，由于Phlorin的高活性以及卟啉的高稳定性，原生态的Phlorin极易转化成相应的卟啉产物，所以直接捕获原生态的Phlorin中间体一直难以实现。

近期，西湖大学刘志常课题组提出利用分子张力工程（molecular-strain engineering, MSE）策略，通过调节卟啉合成过程中的吉布斯自由能∆G˚和反应活化能∆G^≠值，成功实现了对原生态Phlorin中间体的非侵入性捕获。分子张力工程策略利用结构形变在分子内部施加张力，从而使分子本身产生精确可调的应变构型，进而利用这些应变构型调控反应进程和控制反应途径的选择性（Chem2021, 7, 2160-2174）。文章以Communication的形式发表在CCS Chemistry（DOI：10.31635/ccschem.022.202101679），已在官网以“Just Published”栏目上线。西湖大学博士生唐敏为第一作者，刘志常教授为通讯作者。

作者受到构型可调、并能储存高张力的弓的结构的启发（图1b），利用分子张力工程策略设计了具有较大张力能的“分子弓”（图1c）。在其分子弓中，作者通过一个短的柔性分子链条（弓弦）将刚性卟啉（弓臂）的5,15-meso位连接起来。由于弓弦和弓臂长度不同，从而使其卟啉的刚性平面构象发生弯曲，并储存一定的张力能，最终导致弯曲卟啉的∆G_s˚比无应力变形的平面型卟啉的∆G_u˚大，从而降低了Phlorin转化为卟啉的驱动力。另一方面，从逆合成分析，作者发现，在卟啉的两电子还原的前体Phlorin中，由于弓弦将其四吡咯大环的5-meso-sp³-碳与15-meso-sp²-碳原子连接，使得它保持一个非平面构象。在其转化为相应的卟啉过程中，与未限定的Phlorin相比，将会使其到达过渡态（TS）的活化能增加（即∆G_s^≠> ∆G_u^≠，图1），从而阻止Phlorin氧化芳构化成卟啉，使反应停止在Phlorin中间体阶段，从而被捕捉。简而言之，分子张力工程同时调控了Phlorin转化为卟啉反应过程的动力学和热力学两个方面，为实现Phlorin中间体的捕获提供了理论依据。

图1 利用分子张力工程策略捕捉Phlorin中间体

（a）一锅两步法合成非弓形卟啉的过程；（b）张紧的弓；（c）弓形卟啉的逆合成分析；（d）限定（红线）和非限定（黑线）的Phlorin中间体转化成卟啉过程中的能量分析，其中∆G^≠为反应过程的活化能，∆G˚为反应过程的吉布斯自由能。

为了得到具有合适张力能的弓形卟啉分子，作者通过量子化学计算模拟筛选了不同张力能大小的模型分子，发现在弓弦位置引入含有吡嗪的柔性链时，形成的弓形卟啉分子2，其分子内张力能达到27.1 kcal mol⁻¹，是一个非常合适的概念验证模型。作者利用一锅两步法在合成弓形卟啉分子2的过程中，即便在加入过量DDQ作为氧化剂的条件下，仍然成功分离到了稳定的Phlorin中间体1，并利用NMR、HRMS和X-射线单晶衍射等手段对1的结构进行了全面表征（图2）。

图2 Phlorin中间体1的捕获及其晶体结构

（a）利用一锅两步法合成Phlorin中间体1，且它在避光并有过量的氧化剂DDQ存在下仍然能稳定存在；（b）1的不同视角的单晶结构；（c）1的晶胞中的一对对映构型异构体；（d）晶体结构中的由两个1的对映构型异构体与两分子三氟乙酸（TFA）以及一分子二氢DDQ（DDQH₂）通过十重氢键组装成的一个外消旋的2:2:1的超分子复合物(1)₂•(TFA)₂•DDQH₂。

作者发现，虽然Phlorin中间体1在固态和避光的溶液中非常稳定。但是，当它的溶液光照足够长的时间后，其颜色将会由绿色变成红棕色，利用高分辨质谱表征溶液光照前后的产物，发现光照后产物的分子量及同位素分布与弓形卟啉分子2一致，这证实了从1可以发生光转化形成卟啉分子2（图3a）。然后，作者利用时间相关紫外吸收光谱（TD UV-vis）和时间分辨的核磁氢谱（TD¹H NMR），深入研究了1到2的光诱导芳构化过程。Phlorin中间体1光催化转化为卟啉2的过程与溶剂种类相关。在氯仿中的降解速率（（3.50 ± 0.17）× 10⁻⁴s⁻¹）比在二甲基亚砜溶液（（3.17 ± 0.03）× 10⁻⁶s⁻¹）中的快两个数量级，这说明Phlorin的光降解过程与质子耦合电子转移密切相关（图3）。

图3 1到2的光氧化芳构化研究

（a）光照下1到2的转化过程；（b）1的氯仿溶液随光照的颜色改变过程；（c）光照后1的氯仿溶液的紫外光谱的变化；（d）光照后1的氘代二甲基亚砜（CD₃SOCD₃）溶液的¹H NMR谱的变化；（e）1的CD₃SOCD₃溶液在光照后，溶液中1和2的浓度变化，其浓度通过光照后¹H NMR中H_f和H_b2的积分面积确定；（f）1的二甲基亚砜溶液在光照后的动力学分析，得到其光氧化降解速率约为（3.17 ± 0.03）× 10⁻⁶s⁻¹.

综上所述，作者发展了一种全新的分子张力工程（MSE）策略。该策略通过机械拉扯卟啉环外围，使其平面发生扭曲，从而产生分子内形变，储存张力能。这种分子张力工程策略，一方面提高了Phlorin转化为相应卟啉的过渡态能量，另一方面使相应的卟啉分子由于结构扭曲而能量提高，降低了Phlorin转化到卟啉的驱动力。这两方面的共同作用大大提高了Phlorin在空气中的稳定性，从而使其得以被捕获并全面表征。该研究表明，与传统的添加捕获试剂的方法相比，使用机械力的分子张力工程策略在捕获活性中间体方面具有独特的原位优势，可以以一种非侵入性的方式更加直接的验证某些反应中间体，为深入探究反应机理提供了可能。

该研究工作得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金重点项目支持。

文章详情：

Mechanical Trapping of the Phlorin Intermediate

Min Tang, Yimin Liang, Jiali Liu, Lifang Bian and Zhichang Liu*

Cite this by DOI：10.31635/ccschem.022.202101679

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.022.202101679