时间：2021年4月15日（周四）下午16:00-17:30

Time：4:00-5:30 PM, April 15, Thur., 2021

地点：西湖大学云栖校区3号楼312会议室

Venue: Room 312, Building 3, Yunqi Campus

主持人：西湖大学生命科学学院PI 高晓飞

Host: Dr. Xiaofei Gao, PI of School of Life Sciences, Westlake University

主讲人/Speaker： Professor Ru-Hong Zhou,  Dean of Shanghai Institute for Advanced Study, Director of Institute of Quantitative Biology, Qiushi Chair Professor of Zhejiang University.

周如鸿，国家特聘专家，浙江大学求是讲席教授，上海高等研究院院长，定量生物中心主任。浙江大学物理系本硕（1988年，1990年），美国哥伦比亚大学化学系博士（1997年）。曾任IBM Watson 研究院软物质科学系主任，IBM蓝色基因计划生命科学首席科学家，杰出研究员，哥伦比亚大学化学系兼职教授。长期从事计算生物学，药物化学，纳米医药以及人工智能+等交叉领域的研究，在药物设计、蛋白质折叠、肿瘤免疫机制等领域取得了一系列原创性成果。拥有或已申请32项国际专利，在国际权威学术刊物发表论文280余篇 (其中32篇发表于Science，Nature，Cell，Nature子刊，PNAS)，文章总引用超过18000余次，H因子71。曾获全美化学学会计算化学奖 (DEC Award)，IBM杰出科技贡献奖 (IBM技术类最高奖)，IBM杰出创新奖, 并于2009年以IBM蓝色基因计划主要成员之一荣获奥巴马总统颁发的美国国家技术奖章(总统奖)。2011年入选美国科学促进会会士 (AAAS Fellow)，美国物理学会会士 (APS Fellow)，并于2012年入选IBM全球八大研究院“将对IBM，对世界，可能产生最重大影响”的五名科学家之一。

报告题目/Title:

免疫疗法的建模：MHC/peptide/TCR 复合物分子的相互作用和识别

Immunotherapy Modeling: Molecular Interaction and Recognition of MHC/peptide/TCR Complexes

讲座摘要/Abstract:

肿瘤免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂疗法，一直是肿瘤治疗中最有前途的突破疗法之一，但是免疫疗法的有效应答率依然非常低，只有20%-30%。

在本次演讲中我将讨论我们最近的合作研究，揭示了目前免疫检查点抑制剂疗法低应答率背后的一个谜底。

我们发现，具有特定HLA基因型(HLA- b44)的患者一致具有较高的存活率，而具有某些其他HLA类型(HLA- b15)的患者生存率就非常低。并且，对于一些携带高突变率肿瘤的患者，他们对这些免疫抑制剂治疗的应答并不成比例。

大规模分子动力学模拟进一步揭示对HLA-B15型治疗收效不佳的原因是其蛋白分子中刚性的旁伸结构会阻塞肿瘤抗原的结合。同样的技术在近年来用于HIV和T1D疫苗的设计和开发后也获得了很大的关注。联用计算模拟和体外实验的方法手段，我们针对一个已知HIV-1抗原表位的不同TCR克隆型去研究了HLA蛋白、抗原短肽和TCR间的相互作用。我们发现起效和未起效的TCR都以相似的盐桥作用结合在HLA-短肽复合物的末端，但各自疏水侧链的聚合极为不同，这是区分这些克隆型的主要特征。联合自由能微扰对各个抗原短肽定点突变的计算，我们找出了与异源T细胞激活直接关联的结构特征。

Cancer immunotherapy has been among the most promising breakthroughs in oncology, particularly in the case of immune check point inhibitors, however, the effective response rate remains quite low, only about 20-30%. In this presentation, I will talk about our recent collaborative work which solves one mystery behind this low response rate. We found that patients with certain HLA genotype (HLA-B44) have consistently higher survival rate, while patients with some other type (HLA-B15) have much poorer survival rates. It’s also shown that patients harboring tumors with very high mutation rates responded disproportionately well to these immune checkpoint inhibitor treatments. Large scale molecular dynamics simulations further reveal that HLA-B15 proteins with poorer therapeutic outcomes had structural appendages that closed over the cancer neoantigens with much less flexibility. The same techniques have also been applied to the design and development of HIV and T1D vaccines, which has been of great interest as well in recent years. 

With a combined in silico and in vivo approach, we studied the HLA/peptide/TCR interactions from multiple clonotypes specific for a well-defined HIV-1 epitope, and found that effective and ineffective clonotypes bind to the terminal portions of the HLA-peptide through similar salt bridges, but their hydrophobic side-chain packings can be very different, which accounts for the major part of the differences among these clonotypes. Together with state-of-the-art free energy perturbation calculations for point mutations on various antigen peptides, our results clearly indicate a direct structural basis for heterogeneous T cell activation.

讲座语言：中文

讲座联系人/Contact:

科技合作部 毕老师

biguanying@westlake.edu.cn