北京时间2021年3月17日，西湖大学周强课题组、清华大学张林琦课题组、国家感染性疾病临床医学研究中心（深圳市第三人民医院/南方科技大学第二附属医院）张政课题组，以及清华大学王新泉和王宏伟课题组合作，在《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表了题为“Structural basis for bivalent binding and inhibition of SARS-CoV-2 infection by human potent neutralizing antibodies”（“人源高效中和抗体二价结合与抑制新冠病毒感染的结构基础”）的研究长文，报道解析了10株靶向新冠病毒受体结合结构域（RBD）的高效中和抗体IgG与新冠病毒S蛋白的复合物结构，深入分析研究了IgG形式二价抗体结合S蛋白的结构基础与其诱导S1蛋白脱落（Shedding）的可能分子机制。

在此前的研究中，张林琦和张政团队合作，已经成功从8例新冠病毒感染者的B细胞中分离并鉴定出了206株特异性靶向RBD的单克隆抗体，并对其中的多株高效中和抗体进行了深入研究。为了进一步系统地研究这些抗体的中和作用机制，研究者选取了这些抗体中具有高效病毒中和能力的抗体进行进一步的结构生物学研究。通过团队合作，作者成功解析了10株抗体IgG与新冠病毒S蛋白的复合物结构（图1）。

图1，10株抗体IgG与新冠病毒S蛋白的复合物结构

由于抗体结合导致S蛋白三聚体中的RBD在不同抗体结合状态下呈现出不同的开放构象（one “up”，two “up” or three “up”），研究者首先分析这种状态是否是由于IgG的二价形式结合导致的差异。通过比较P5A-1B8和P5A-2G7两种抗体IgG形式和Fab形式（单价）结合S蛋白的差异情况，发现IgG形式的抗体比起Fab形式倾向于在同一个S蛋白三聚体中结合更多的RBD，同时也具有更强的病毒中和活性。进一步的结构比较分析发现IgG形式抗体的两个臂能够同时与同一S蛋白三聚体上的两个RBD结合，抗体利用二价结合的形式来促进其中和活性。

图2，新冠病毒中和抗体P5A-1B8和P5A-2G7的二价结合机制分析

此前的研究已经发现有些抗体结合S蛋白后能够诱导S1蛋白发生脱落的现象。通过对这10个抗体的脱落能力进行评估，结合抗体结构进行分析，研究者发现抗体诱导S1蛋白脱落的能力与抗体结合的区域和角度有关；对于两个臂能同时结合同一S蛋白三聚体上的RBD的IgG抗体，二价结合对于其脱落活性非常重要（图3）。

图3，新冠抗体IgG与Fab形式诱导S1蛋白脱落能力比较图

作者对此前已经报道的新冠病毒S蛋白的抗体结构进行了系统的分类，并将此次解析的10种抗体也放入进行对比分析（图4），为下一步的优化设计抗体治疗方案提供线索。

图4，新冠病毒抗体的表位和分类

西湖大学周强研究员、清华大学张林琦教授和深圳市第三人民医院张政教授为论文共同通讯作者，清华大学王新泉教授和王宏伟教授对本研究做出了联合指导。西湖大学博士后鄢仁鸿博士、清华大学博士后王若珂博士、深圳市第三人民医院助理研究员鞠斌博士、清华大学博士生余锦芳、西湖大学周强课题组科研助理张媛媛与清华大学刘楠博士为本文的共同第一作者。

本项目得到国家科技部基金、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划、北京市科委基金、深圳市科创委应急公关项目、杭州市领军型创新创业团队计划、腾讯基金会、西湖教育基金会、清华大学春风基金等的支持。冷冻电镜数据和处理得到了西湖大学冷冻电镜平台、西湖大学高性能计算中心、国家蛋白质科学中心（北京）清华大学冷冻电镜平台和生物计算平台的支持。

文章链接 https://doi.org/10.1038/s41422-021-00487-9