北京时间2021年7月5日，西湖大学生命科学学院吴建平团队在《自然》（Nature）在线发表题为“Structure of a mammalian sperm cation channel complex”的最新研究论文，报道了受精过程中关键离子通道复合体CatSper的高分辨率三维结构。

结构生物学家、西湖大学校长施一公评价说：“这是一个充分彰显结构生物学魅力的突破性进展。人类第一次看到了CatSper这样一个在哺乳动物受精过程中起到关键作用的钙离子通道复合物的全貌，更重要的是发现了新的蛋白组分，提出了Catspermasome的概念，必将极大促进对其功能的研究。”

【论文截图1】

每个人的生命都始于精子和卵子的结合—受精。受精过程是极为基础的生命过程，是所有高等生物有性生殖繁殖后代的第一步。它包括几个关键的步骤：精子的活化，精子与卵子的识别，精子与卵子的膜融合。在人类中，受精过程中的缺陷会导致不孕不育症。根据WHO统计，这是一个影响全球多达1.86亿人的全球公共卫生问题。随着人们生活方式的改变，不孕不育的问题呈现加剧的趋势，2019年中国的不孕不育率高达16.4％。尽管辅助生殖技术得到了广泛的应用，并且该技术获得了2010年诺贝尔生理学或医学奖，人们对于受精过程的机理研究还不够深入，该领域仍存在很多亟待解决的生物学问题。

CatSper（The cation channel of sperm）是一种特异分布在精子上的阳离子通道复合物，介导钙离子进入精子，在受精过程中对于精子活化和精子趋化性过程发挥关键作用。CatSper与经典的电压门控钙离子通道在许多方面有着显著区别，是目前已知的组分最复杂的离子通道，已鉴定的亚基就有10个（CATSPER1-4, β, γ, δ, ε, ζ, EFCAB9）。在小鼠模型中，CatSper的失活会导致精子运动异常和雄性不育。在很多男性不育的病人当中检测到CatSper表达量的显著降低，而CATSPER2的突变体会导致弱精症。因而，CatSper一直以来成为了治疗男性不育以及开发新型非激素类避孕药的重要靶点，解析其高分辨率三维结构具有重要的科学和应用意义。

CatSper已经被鉴定20余年，由于其本身的复杂性和精子表达特异性，尽管国内外有众多课题组聚焦于CatSper的结构研究，但进展极其有限，已鉴定的十个亚基均无结构信息被报道。在本研究中，吴建平团队充分发挥课题组在膜蛋白研究中的经验优势，通过创新的实验策略，成功纯化了鼠源CatSper复合体蛋白。之后依托西湖大学冷冻电镜平台资源，利用单颗粒三维重构技术解析了其分辨率为2.9 Å的三维结构，首次揭示了CatSper复合体独特的组装方式，并为理解其功能调控、离子转运等过程提供了深入的机理解释。

CatSper整体冷冻电镜结构

更值得一提的是，该研究鉴定出CatSper多个之前未知的全新功能组分，其中一个为主要协助转运蛋白家族成员。因此，CatSper实际上是一个包含通道和转运蛋白，具有至少14个组分的超级复合物，研究团队将其命名为CatSper通道体（CatSpermasome）。该工作不仅刷新了人们对于CatSper的认识，也颠覆了对于离子通道和转运蛋白在细胞中各自为战的传统观念。该工作为后续基于CatSper通道体结构的不育症相关药物以及非激素类避孕药的开发奠定了重要基础。

西湖大学为该论文的通讯单位。生命科学学院特聘研究员吴建平为该论文的通讯作者，西湖大学博士生林世翼、博士后柯檬为该论文的共同第一作者，博士生张寓琪为论文第二作者。西湖大学特聘研究员闫浈对本文具有重要贡献。此外，该项研究得到西湖大学冷冻电镜平台、西湖大学高性能计算中心、西湖大学质谱及代谢平台、以及西湖大学实验动物中心的大力支持。该工作获得西湖教育基金会、西湖实验室的经费支持。

【该工作团队成员】左起：柯檬、林世翼、闫浈、吴建平、张寓琪

【吴建平实验室简介】

西湖大学生命科学学院特聘研究员吴建平从事跨膜运输相关的离子通道和转运蛋白的结构与功能研究，取得多项重要科研成果，在国际顶级学术期刊Cell、Nature、Science等发表多篇研究文章，总引用次数超3000次。2019年吴建平在西湖大学成立生物结构实验室，主要结合结构生物学、电生理、生物化学等手段展开针对受精这一重要生命过程的机理探索。这些研究将为不育症等相关疾病的诊断、治疗与药物开发提供新思路。吴建平实验室长期招收具有结构生物学、生殖生物学、生物化学、冷冻电镜数据处理方法等背景或对此感兴趣的博士后、博士生及科研助理，欢迎加盟！

Email: wujianping@westlake.edu.cn

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03742-6