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西湖大学李旭、马仙珏、吴连锋等团队合作建立人类Notch信号通路蛋白互作网络
学术研究
李旭实验室 2021年10月11日
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Notch是一种广泛存在于多种物种中的基因,一百多年前,科学家们在果蝇中发现了Notch基因,这种基因的缺失会导致果蝇翅膀上存在V型缺刻(Notch),因此这种基因被命名为Notch基因。在秀丽隐杆线虫、果蝇到哺乳动物的多种物种中,Notch信号通路十分相似且不易变化,是发育过程中最重要的信号通路之一。Notch信号决定了细胞的命运,影响着器官的发育,在凋亡、分化和迁移的调控中起着核心作用。一旦Notch通路发生异常,会导致包括发育异常、阿尔茨海默病、先天性心脏病和血液系统癌症等复杂疾病的产生。

Notch信号的传导并非是简单的线性传递,而是由复杂的蛋白质网络构成,然而,目前我们对Notch信号通路蛋白质网络的构成和调节知之甚少。系统建立并研究Notch信号通路的蛋白相互作用网络,对于阐明这一重要信号通路实现精准调控,揭示新的重要药物靶点具有重要意义,并且可以对未来治疗Notch信号通路相关的遗传病及复杂疾病提供方向。

2021年10月8日,西湖大学生命科学学院李旭、马仙珏、吴连锋课题组与加州大学Irvine分校Wenqi Wang课题组、MD Anderson癌症中心Junjie Chen课题组合作,在Developmental Cell杂志上以长文形式发表了题为Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 Mediates Notch Pathway Activation的研究论文。该工作首次建立了人类Notch信号通路蛋白互作网络,发现了Notch通路的关键上游调控因子LRP1,并揭示了靶向LRP1的药物未来可能用于Notch通路异常激活的癌症的治疗。


论文截图


原文链接:

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00733-4


研究团队首先利用功能蛋白质组学手段建立了人类Notch信号通路的蛋白互作网络,极大地拓展了目前对于Notch信号通路的认知。通过将Notch通路蛋白互作网络与多个人类疾病相关的数据库整合,研究团队发现Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 (LRP1)可能是Notch信号通路重要的调控因子。


(左)Notch信号通路蛋白互作网络中的重要蛋白及相关功能。(右)人类Notch信号通路蛋白质互作网络:两个星球(细胞)间的闪电(Notch通路配体受体结合)引发了星球上分子(蛋白质)的结合,创造了生命(下游信号),并在浩瀚的宇宙间引发了回响(整个系统的生理及病理变化)。

随后,研究团队进行了一系列生化及细胞实验,证实了LRP1是Notch通路的一个关键上游调控因子。LRP1通过与Notch配体Delta相互作用,影响其与E3泛素连接酶的结合,进而参与Notch配体Delta泛素化链型的改变,从而介导Delta的内吞循环、膜定位和稳定性。为了进一步证明LRP1在Notch信号通路中的重要性,研究团队利用秀丽隐杆线虫及果蝇这两种模式生物,对LRP1的功能进行深入探究,并证实了LRP1参与Notch通路的活化。最后,为了确定LRP1在病理条件下的生物学意义,研究者构建了小鼠异种移植瘤和尾静脉注射的T-ALL模型,并发现敲除LRP1可显著抑制白血病细胞迁移、侵袭和肿瘤发生。使用LRP1的拮抗剂RAPm6可以有效抑制Notch信号的激活,并显著减缓肿瘤发展。该文解析了生命活动中至关重要的Notch信号通路,并为未来临床介入治疗相关癌症提供了无限可能。

西湖大学生命科学学院卞维祥、江华、许纹衍、郝婉钰、岁月,以及MD Anderson癌症中心Mengfan Tang为论文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院李旭、马仙珏、吴连锋,MD Anderson癌症中心Junjie Chen,以及UC Irvine分校Wenqi Wang为论文的共同通讯作者。