Notch是一种广泛存在于多种物种中的基因，一百多年前，科学家们在果蝇中发现了Notch基因，这种基因的缺失会导致果蝇翅膀上存在V型缺刻（Notch），因此这种基因被命名为Notch基因。在秀丽隐杆线虫、果蝇到哺乳动物的多种物种中，Notch信号通路十分相似且不易变化，是发育过程中最重要的信号通路之一。Notch信号决定了细胞的命运，影响着器官的发育，在凋亡、分化和迁移的调控中起着核心作用。一旦Notch通路发生异常，会导致包括发育异常、阿尔茨海默病、先天性心脏病和血液系统癌症等复杂疾病的产生。

Notch信号的传导并非是简单的线性传递，而是由复杂的蛋白质网络构成，然而，目前我们对Notch信号通路蛋白质网络的构成和调节知之甚少。系统建立并研究Notch信号通路的蛋白相互作用网络，对于阐明这一重要信号通路实现精准调控，揭示新的重要药物靶点具有重要意义，并且可以对未来治疗Notch信号通路相关的遗传病及复杂疾病提供方向。

2021年10月8日，西湖大学生命科学学院李旭、马仙珏、吴连锋课题组与加州大学Irvine分校Wenqi Wang课题组、MD Anderson癌症中心Junjie Chen课题组合作，在Developmental Cell杂志上以长文形式发表了题为Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 Mediates Notch Pathway Activation的研究论文。该工作首次建立了人类Notch信号通路蛋白互作网络，发现了Notch通路的关键上游调控因子LRP1，并揭示了靶向LRP1的药物未来可能用于Notch通路异常激活的癌症的治疗。

论文截图

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00733-4

研究团队首先利用功能蛋白质组学手段建立了人类Notch信号通路的蛋白互作网络，极大地拓展了目前对于Notch信号通路的认知。通过将Notch通路蛋白互作网络与多个人类疾病相关的数据库整合，研究团队发现Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 （LRP1）可能是Notch信号通路重要的调控因子。

（左）Notch信号通路蛋白互作网络中的重要蛋白及相关功能。（右）人类Notch信号通路蛋白质互作网络：两个星球（细胞）间的闪电（Notch通路配体受体结合）引发了星球上分子（蛋白质）的结合，创造了生命（下游信号），并在浩瀚的宇宙间引发了回响（整个系统的生理及病理变化）。

随后，研究团队进行了一系列生化及细胞实验，证实了LRP1是Notch通路的一个关键上游调控因子。LRP1通过与Notch配体Delta相互作用，影响其与E3泛素连接酶的结合，进而参与Notch配体Delta泛素化链型的改变，从而介导Delta的内吞循环、膜定位和稳定性。为了进一步证明LRP1在Notch信号通路中的重要性，研究团队利用秀丽隐杆线虫及果蝇这两种模式生物，对LRP1的功能进行深入探究，并证实了LRP1参与Notch通路的活化。最后，为了确定LRP1在病理条件下的生物学意义，研究者构建了小鼠异种移植瘤和尾静脉注射的T-ALL模型，并发现敲除LRP1可显著抑制白血病细胞迁移、侵袭和肿瘤发生。使用LRP1的拮抗剂RAPm6可以有效抑制Notch信号的激活，并显著减缓肿瘤发展。该文解析了生命活动中至关重要的Notch信号通路，并为未来临床介入治疗相关癌症提供了无限可能。

西湖大学生命科学学院卞维祥、江华、许纹衍、郝婉钰、岁月，以及MD Anderson癌症中心Mengfan Tang为论文的共同第一作者。西湖大学生命科学学院李旭、马仙珏、吴连锋，MD Anderson癌症中心Junjie Chen，以及UC Irvine分校Wenqi Wang为论文的共同通讯作者。