近日，西湖大学生命科学学院郑钜圣团队与中山大学陈裕明团队合作在国际期刊《Gut》在线发表了题为“Mapping the human gut mycobiome in middle-aged and elderly adults: multiomics insights and implications for host metabolic health”的最新研究成果，首次揭示了人类衰老进程中的肠道真菌组图谱及其动态变化规律，发现了肠道真菌组与细菌组的跨界交互对人体代谢健康的潜在影响及多组学关联机制，为代谢病防治及药物开发提供了潜在的新型靶点。

论文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/01/10/gutjnl-2021-326298

文章发表在线截图

真菌作为真核生物，拥有悠久的生命起源，在地球生态系统中发挥着各种重要作用。一直以来，由于真菌感染带给人们的印象，人体真菌始终扮演着反面角色。肠道真菌组只占不到肠道生态系统微生物细胞数的0.1%，因此一直是被忽视的研究领域，也是整个人体微生物组的研究“洼地”。人们对肠道真菌组的决定因素、对其结构图谱以及长期稳定性随着人类衰老进程的变化都知之甚少。

鉴于真菌在地球生态中的基础性作用以及其与动植物进化的密切关联等一系列启示，郑钜圣与澳大利亚工程院院士Mark L Wahlqvist教授早在2019年就共同提出了一个以人体真菌为核心的Regulobiosis（控生作用）假说（Zheng & Wahlqvist, APJCN 2020;29(1)9-15），即真菌可能对人体的内生环境和健康具有关键的调控作用。

真菌的控生作用（regulobiosis）与人体生态的概念关系图（Zheng & Wahlqvist, APJCN 2020）

基于真菌控生作用假说的启示，郑钜圣团队进一步与中山大学团队合作，基于广州营养与健康队列（GNHS）作了深入探索。GNHS队列是一个包含4000多名参与者的中老年人队列（45-75岁），从2008-2013年间基线招募开始，每三年对所有的参与者进行跟踪随访。通过ITS2基因测序，研究团队描绘了1244个中老年参与者的肠道真菌组图谱，并鉴定了核心肠道真菌的组成。其中有184个参与者在三年随访的前后两个时间点进行了肠道真菌组的重复测量。

该研究发现，中老年人群中肠道真菌组的相当一部分组成在时间上（衰老过程中）是稳定的。肠道真菌组的变化主要受年龄，饮食习惯以及生理状态的影响。具体而言，与中年个体相比，芽孢杆菌（Blastobotrys）在老年人中更少，马拉色菌（Malassezia）则更富集。长期乳制品摄入与酵母菌丰度（Saccharomyces）呈正相关，但与念珠菌（Candida）呈负相关。

人体肠道真菌组研究框架（Shuai et al, Gut 2022）

人类中老年肠道真菌的构成和变化图谱（Shuai et al, Gut 2022）

相比肠道真菌，肠道细菌的作用在近十年来得到了广泛的研究，其中包括与各种代谢性疾病的关联探索。同处一个生态系统，肠道真菌与细菌不可避免地会相互作用，并影响宿主代谢。这种相互作用可能通过物理连接，也可能通过分子对话等。尽管一些动物研究和少数人群研究分析了肠道真菌与代谢疾病的直接关联，但肠道内的真菌与细菌是否可能通过生态交互协同调控宿主的代谢风险呢？

研究团队发现，Saccharomycetales spp与肠道细菌多样性相互作用，共同影响胰岛素抵抗，这使得微生物组跨界医学的概念得以验证。为了探寻潜在的机制，研究团队利用高维度的多组学数据，分析了肠道真菌与细菌分类，功能及粪便代谢物的生态网络，并根据先验知识，推断出了潜在的作用通路，这也为未来进一步的实验验证奠定了重要基础。另外，双向中介分析则表明，肠道细菌的功能以及粪便组氨酸可能介导了毕赤酵母（Pichia）对血液低密度脂蛋白胆固醇的影响。

综上所述，该研究报道了人类中老年人群中的肠道真菌组图谱，并首次分析了中老年人群的真菌组差异及其与衰老的关联。3年左右的长期随访揭示了人体肠道真菌菌群组成的长期稳定性，进一步奠定了肠道真菌作为肠道生态系统基石的可能。结合丰富的多组学以及临床表型数据，该研究深入探索了肠道真菌与细菌的跨界交互和人体代谢健康的关联及潜在机制，为后续微生物组跨界医学的研究提供了重要的参考。

西湖大学2018级博士生帅梦雷、副研究员付元庆及中山大学研究生钟海丽为本文共同第一作者，西湖大学郑钜圣研究员、中山大学陈裕明教授、莫纳什大学Mark L Wahlqvist教授是本文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、西湖实验室、西湖大学等机构的资助。

西湖大学生命科学学院郑钜圣团队致力于精准营养与计算医学领域的研究，基于人体和人群生物大数据，结合基因组、代谢组、微生物组和蛋白质组等手段，在人群层面探索发现人类疾病的全新营养或者药物干预靶点。近几年，郑钜圣团队已经在营养与人体肠道微生物组领域做出了一系列原创性发现（Gut 2022; Diabetes Care 2021; Diabetes Care 2020; Microbiome 2020；BMC Med 2020）。欢迎有志者于精准营养或者计算医学等多学科交叉研究的朋友加盟（博士生、博士后等岗位）。

实验室网站：http://zheng.lab.westlake.edu.cn/