如此“纠结”！ 刘志常团队提出合成三叶结新策略
学术研究
2022年10月21日
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刘志常经常调侃自己是一个在分子层面“纠结”的人。在西湖大学，他带领着一个“异想天开”给分子打结的实验室。被打了结的分子，除了空间结构的变化，还会如同弯弓一样呈现出张力，科学家得以借此调控分子的性质，并探索新应用可能。
但是，给分子打结太难了，毕竟有时候我们连鞋带也系不好。
近日，西湖大学刘志常团队在分子张力工程的基础上利用嵌套反螺旋策略一锅自组装高效构建了具有不同张力的拓扑分子三叶结，并实现了手性自分类，同时也实现了分子内的拓扑机械张力调控的热诱导自旋交叉转变现。这一研究成果发表在Nature Synthesis《自然•合成》上。
https://www.nature.com/articles/s44160-022-00173-7
打结，在日常生活中非常普遍，比如出门系个鞋带，耳机线放在口袋里会缠在一起，再比如更遥远的“结绳记事”——打结甚至参与了人类早期的文明进程。
打结其实和几何拓扑的概念有关。拓扑英文名是Topology，直译是地志学。在数学上，它更多指的是研究事物间的几何或者空间关系。
而在微观层面，分子也可以像结绳一样形成机械互锁结构。这就是分子结的概念。在自然界，“结”无处不在，比如蛋白质和 DNA 中就包含了天然生成的分子结。得感谢这些“结”，不然我们的生命密码可能都乱套了。
分子结不仅能让大分子产生一定的弹性，又因为其极小的纳米尺度，因此是非常有潜力的一类材料。科学家一直在探索如何能够像搭积木一样，人工设计和调控分子结的拓扑构造。而这一次刘志常团队的研究成果，正是在构造方法上的一次突破创新。
2019年刘志常在意大利学术交流时，手机里拍下的各种“结”的地砖图案。
人工合成分子拓扑结的里程碑在1983年。让-皮埃尔·萨维奇（Jean-Pierre Sauvage）首次提出了用金属配位的方法合成具有拓扑结构的分子。他发现用化学键交联金属配位的两个有机分子之后，再移除配位金属离子就可以得到有机拓扑分子结。这个人工合成的三叶结开启了分子纳米拓扑学的大门，并带来了制造分子机器的可能性。萨维奇也因此获得了2016年的诺贝尔奖。
目前合成分子三叶结比较成熟的方法主要有Sauvage开发的线性双螺旋策略和Leigh发展的圆形螺旋策略。但这些方法也伴随一些短板，例如线性螺旋策略无法合成更复杂的结，而环形螺旋策略则需要两步，往往伴随着很多副产物，产率不高。
图1 | 几种简单的合成分子结。从左至右依次为三叶结、8 字结、五叶结和双 8 字结。（来源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
刘志常团队另辟蹊径，开发了一种新颖的基于多股（>2）线性螺旋的嵌套反螺旋策略来构建通常的环结分子。
通俗地讲，如果把分子比作一条“绳子”，要给一条绳子“打”出复杂的结其实很难，而且容易出错。但如果逆向思考，把这个复杂的结构“拆解”开，然后通过套嵌来“组装”，这个过程就会变得简单和可控很多。刘志常笑称这是在玩翻绳游戏的时候受到的启发。
如图2所示，研究团队沿C3对称轴拉长环面右手螺旋(Δ)三叶结会形成管状右手螺旋三叶结，其中内层为右手(Δ)三螺旋，外层则等同于用更大的左手(Λ)三螺旋同轴嵌套连接起来。同理，环面 Δ-Solomon link可以由双嵌套Δ⊂Λ-四重螺旋管连接实现。因此，这种基于嵌套反螺旋的普适性策略可以利用连接体在内核和外核之间通过适当的同轴嵌套一步实现，或者通过预组织先形成内核多股螺旋，然后使用相反螺旋手性的连接体将每条链的外侧顶端与另一条不相邻链的底端连接起来即可。考虑到金属模板已被证实在合成多链螺旋中的通用性，因此，金属模板多股螺旋可以作为构建模块有效地实现该策略。“嵌套反螺旋”方法中，仅通过两个金属模板离子即可构建多股金属配位螺旋。通俗的讲，金属离子就好比建房子的时候起到了模版的作用，因为其他部件只有在特定的位置才能和它结合。
有了崭新的合成思路，接下来就是验证这种方法的普适性，以及对这种方法的精确调控能力，以及由此带来的材料性质改变。研究团队把3当量的3,3'-联吡啶-6,6'-二甲醛与3当量具有不同烷基链长度（C3,C4,C6）的联苯二胺（2a,2b,2c）在3当量Fe(OTf)2模板的诱导下利用动态共价化学于乙腈中反应24小时即可以分别以几乎定量的产率得到TK3（深蓝色）、TK4（深红色）、TK6（橘红色）。为了进一步验证该策略的通用性，研究团队又利用对亚苯基间隔的二吡啶二甲醛与具有C7烷基链的联苯二胺反应，同样以高产率得到TK7，它也是迄今为止合成的最长的三叶结（111个原子长度构成的长约11 nm的闭环结构）。通过将异丙醚缓慢扩散至TK3、TK4和TK6的乙腈溶液和TK7的硝基甲烷溶液中，获得了TK3、TK4、TK6和TK7的晶体结构。TK就是三叶结的英文简称（trefoil knot）。
图3 | 部分试验结果样品
这四种晶体结构呈现出D3对称的拉伸纺锤状三叶结拓扑结构与起初设计思路相吻合。TK3、TK4、TK7的晶胞单元中存在一对拓扑手性相反的对映异构体。也就是说，这些晶体存在“镜像”的“另一个自己”，化学中说的“手性”， 如我们的双手，左手和右手互成镜像，但无法重合。有趣的是，TK6发生了手性自分类现象（图4b）。于是，借助单晶X-射线衍射技术成功将TK6的两种光学纯的单晶进行了手动分离，其光学纯度用CD光谱得以证明（图4c），进而证明TK6的绝对构型分别为Δ-(−)-TK6和Λ-(+)-TK6。
图4 | (a) 不同三叶结的晶体结构；(b) TK6的手性自分类；(c) TK4手性拆分的CD光谱和TK6的手性自分类CD光谱
这些合成出来的化合物正是研究团队想要的不同碳链长度的三叶结结构，通俗的讲，TK3、TK4、TK6和TK7这些相同结构的“结”松紧程度不同，随之带来的性质也不一样。“就好像一把弓一样，通过调节弦的长度，来调节分子结构的这种力。”刘志常喜欢用这样的比喻来解释他的“分子张力工程”理论。“弦”的紧绷程度不同，导致他们的性质也不一样，而科学家可以利用这样的“弦”和“力”做很多事情。
图5 | (a)变温核磁；(b)晶体溶液的颜色；(c)变温磁化率曲线；(d)变温单晶的键长和键角参数变化
通过变温核磁实验发现: TK3和TK4随着温度升高，亚胺质子向低场移动，而TK6的亚胺质子则向高场位移（图5a），初步说明TK3和TK4二价铁中心发生了热诱导的低自旋到高自旋的交叉转变现象（SCO）。同时，通过肉眼观察到TK3、TK4和TK6的溶液在室温下呈不同颜色，代表了他们不同的自旋态（图5b）。研究团队通过进一步测量三种具有不同张力的三叶结的变温磁化率得知，张力较大的TK3和TK4随着温度的升高，高自旋的比例逐渐增加，张力较小的TK6在温度测量范围内始终处于高自旋状态（图5c）。
最后，测量TK3、TK4和TK6的变温单晶中Fe−N键键长及八面体畸变角的变化进一步佐证了张力可调控的自旋交叉转变现象（图5d）。也就是说，不同的分子张力会影响金属离子的配位构型，从而导致自旋态发生变化。这是利用机械张力调控拓扑分子结的自旋交叉转变现象的首个例子。也就是说，可以通过机械张力来调控材料的顺磁性，这给我们留下了非常多的想象空间。
研究团队还将TK4进行还原脱金属化后经过分离提纯，也就是去除金属离子，以75%的产率得到纯有机的三叶结TK4D。通过高分辨质谱和1H NMR以及单晶结构确认其拓扑分子结构（如图6），TK4D通过分子内六重氢键以及三重[π∙∙∙π]相互作用很好地稳定了该结构。TK4D这一类去除金属离子的拓扑分子，将可能在手性识别、手性催化、手性分离等过程中发挥作用。
图6| TK4D的晶体结构
以上研究表明研究者设计的嵌套反螺旋策略可高效构建具有不同张力的拓扑分子三叶结并实现了手性自分类现象，同时也实现了分子内的拓扑机械张力调控的热诱导自旋交叉转变现象。此策略为合成其他复杂的分子拓扑结构提供了新思路，也为更深一步的探索分子拓扑结更广泛的性质及应用奠定了基础。这一成果近期发表在Nature出版集团旗下的国际著名学术期刊《自然•合成》（Nature Synthesis 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00173-7），西湖大学为唯一通讯单位，刘志常为通讯作者，第一作者是西湖大学化学系第一期博士研究生吴林。该工作得到了国家自然科学基金（22171232、21971211）浙江省自然科学基金（2022XHSJJ007）和浙江省钱江人才计划（QJD1902029）的支持。
刘志常（二排左一）和实验室团队
西湖大学刘志常团队自成立以来提出分子张力工程（molecular-strain engineering, MSE）概念并一直致力于该领域研究。目前已经在分子张力工程领域做了一系列的工作，包括：（1）张力调控的双壁四面体的组装（Chem 2021, 7, 2160–2174.）、（2）利用张力调控手段选择性捕获phlorin中间体（CCS Chem. 2022, 4, 3230–3237）和porpodimethene中间体（Mater. Today Chem. 2022, 24, 100868），以及（3）合成具有含张力薁单元的稠环芳烃以利用张力调控分子的立体电子结构（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205658）。
