1843年，两名来自法国和英国的医生首次发现了白细胞，“免疫细胞”（也就是白细胞）才真正意义上迈入了人们的视野。

根据形态差异，白细胞可分为颗粒和无颗粒两大类，有颗粒的白细胞称之为“粒细胞”，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。其中，人体内数量最多的是中性粒细胞，其次是嗜酸性粒细胞。

和其他粒细胞一样，嗜酸性粒细胞一旦被活化，就会通过脱颗粒的方式释放大量免疫调节物质，用来抵抗致病微生物感染。除了能对寄生虫等感染反应之外，它还参与了慢性炎症、呼吸道哮喘和食物过敏等疾病过程。

图1. 透射电镜图片展示嗜酸性粒细胞含有多叶形细胞核（星号）以及晶体颗粒（箭头）等典型特征。

嗜酸性粒细胞十分常见且重要，但以往对它的研究却没有那么深入，因为认知不全面，也因为研究难度大。

传统观念认为，嗜酸性粒细胞是一类异质性低、功能较单一、生命周期短、只在疾病状态下才会发挥促炎功能的终末分化细胞。加上嗜酸性粒细胞内含有的RNA酶等其他对转录研究不兼容的胞内介质，导致了分离难度高，体外培养难。因此，相对于淋巴细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞而言，嗜酸性粒细胞一直是免疫学领域的“冷门”，不是免疫学家关注和研究的重点和热点。

然而，随着科学研究的深入，我们对于嗜酸性粒细胞的认知也在逐渐改观。

科学家发现，在健康人以及动物模型中，以小肠为代表的粘膜组织内含有大量的嗜酸性粒细胞。早年有报道发现，人体小肠中的嗜酸性粒细胞在稳态下会释放其内部的颗粒；近期也有研究表明，这些在组织稳态中存在的嗜酸性粒细胞参与调节了小肠肠绒毛的形态。

这些现象启发了徐和平课题组：或许嗜酸性粒细胞在小肠中存在着未被发现的作用?

2019年，徐和平先后完成在美国辛辛那提儿童医学研究中心及哈佛-麻省理工Broad研究所的博士后研究工作，回国加入西湖大学。也就在这一年，围绕小肠稳态下嗜酸性粒细胞的功能以及细胞活性调节信号，他和团队启动了“解密之战”。

研究团队面临的第一个难题是如何捕捉“对手”——将嗜酸性粒细胞从组织中分离出来。因为嗜酸性粒细胞对于溶液的渗透压非常敏感，稍微受到一些刺激细胞状态就会变差进而影响下游实验分析，所以分离速度必须很快；嗜酸性粒细胞含有大量的RNA酶，这会水解RNA，因此需要抑制这部分的RNA酶的活性才能继续进行基因表达分析……

为了解决以上问题，文章的第一作者、2019级博士研究生李瑜为之奋斗了一年半，在一次次失败、一次次优化实验流程和方法之后，终于在小鼠模型中的小肠、骨髓、皮肤等7个主要组织中成功采集到了嗜酸性粒细胞的转录组。

通过数据分析，研究团队首先推翻了此前的传统认知——嗜酸性粒细胞的异质性低。也就是说，嗜酸性粒细胞并非“千人一面”，在不同的组织中，它会呈现不一样的基因表达特征。

随后，在这些特征中，研究团队敏锐地注意到了神经肽NMU与嗜酸性粒细胞的关系。NMU是一种结构上高度保守的神经肽，广泛分布在下丘脑、垂体以及胃肠道系统中，具有刺激平滑肌收缩、抑制摄食、抑制胃酸分泌等多种功能。

他们发现，NMU 1类受体分子（以下简称“NMUR1”）只在小肠嗜酸性粒细胞中有特异性的表达。也就是说，这类神经元只影响小肠中的嗜酸性粒细胞，对其他组织中的嗜酸性粒细胞不起作用。进一步通过全组织荧光共聚焦成像和透射电镜分析，他们还发现小肠中嗜酸性粒细胞与肠道内的神经纤维接触非常紧密。

图2. 左图：肠道组织免疫荧光成像显示神经元纤维（紫红色）与嗜酸性粒细胞 （绿色）互作；右图：透射电镜结果显示了多个嗜酸性粒细胞（e）与神经纤维（a）互作的界面（方框区域）。

特殊的基因表达以及特殊的组织定位提示研究团队：嗜酸性粒细胞也许可以直接接收肠道内神经信号的调控并发挥特殊的功能？

科学研究的历程，常常是在“山重水复疑无路，柳暗花明又一春”中不断循环。

2022年，两篇来自同一个课题组的Nature文章认为NMUR1是2型先天样淋巴细胞（ILC2s）特征性表达的分子，不在ILC2之外的任何细胞中表达，这与徐和平团队的发现不一致。

为了明确NMUR1受体的表达情况，研究团队构建了内源NMUR1表达报告小鼠模型（Nmur1^iCre-TdT小鼠），对表达NMUR1的嗜酸性粒细胞的特性进行探究，最终推翻了已有认知，确认在ILC2之外，NMUR1均作用于在小鼠和人的小肠嗜酸性粒细胞中。

之后，研究团队沿着原有思路继续奋进：小肠中的嗜酸性粒细胞究竟有没有受NMUR1调控？如果受其调控，它与肠道健康又有何联系？

他们发现，受NMUR1影响（NMUR1⁺）的嗜酸性粒细胞细胞核主要呈现双叶与椭圆两种形态，而在小肠中，没有受到NMUR1影响（NMUR1^–）的嗜酸性粒细胞细胞形状主要为环形核；受NMUR1影响的嗜酸性粒细胞拥有更强的组织适应性，在静息状态下拥有更强的脱颗粒活动。所谓脱颗粒活动，就是指嗜酸性粒细胞在受到刺激后，将胞质内的杀伤性蛋白往外释放，作用到诸如炎症等受刺激部位的过程。

图3. 透射电镜分析发现与未表达NMUR1的肠道嗜酸性粒细胞（左图）相比，表达NMUR1的嗜酸性粒细胞（右图）中颗粒的数目与完整度都降低。

继续追踪NMUR1⁺嗜酸性粒细胞的发育情况以及炎症状态下该细胞群的动态变化，研究团队最终证实，NMUR1参与维持了小肠中嗜酸性粒细胞数量，并调控着嗜酸性粒细胞脱颗粒活动。缺失了NMUR1，嗜酸性粒细胞数量也随之减少，这会降低小肠上皮杯状细胞的分化能力和抗寄生虫感染的免疫能力。而杯状细胞对于小肠的免疫力至关重要，它可以分泌粘液形成黏膜屏障以保护上皮细胞，一旦杯状细胞分化能力出了问题，肠道微生态及免疫的平衡将会被破坏。

图4. 组织学成像分析显示与野生型小鼠模型相比（左图），在嗜酸性粒细胞特异性NMUR1缺陷小鼠（右图）模型中，肠道杯状细胞（圆形紫色）的数目下降。

一句话总结，他们发现嗜酸性粒细胞可以直接调控小肠杯状细胞分化，且NMU-NMUR1信号通过调控嗜酸性粒细胞参与了该过程。

历时近四年的不懈努力，徐和平团队成功揭示了NMU-NMUR1信号特异地驱动小肠嗜酸性粒细胞进行转录、蛋白和功能层面的适应性改变，并在稳态和炎症状态下调节小肠上皮细胞的分化，为神经-免疫-上皮系统之间的交互提供给了新的见解，也为理解嗜酸性粒细胞的新功能以及相关临床疾病的研究开辟了新的思路。

当然，论文的发表并不是这项研究工作的结束。围绕嗜酸性粒细胞以及神经免疫互作调节与炎症性疾病这一方向，目前徐和平实验室正在加快推进相关分子与细胞生物学机制的解析，以期能够全面地认识屏障组织中神经系统信号对免疫细胞与炎症反应的调节网络。

西湖大学徐和平研究员为论文通讯作者，西湖大学-浙江大学联培项目博士研究生李瑜（2019级）为本文第一作者。大数据分析工作由刘少睿完成；西湖大学博士生周可文（2022级）在成像和单细胞测序方面为项目推进做出了重要贡献；临床样本研究是与浙江大学医学院附属第二医院消化科陈焰主任团队合作完成。本项目受到科技部重点研发计划、国家自然基金委、西湖实验室HRHI项目、以及西湖教育基金会的资助；项目实施过程中得到了西湖大学实验动物中心、流式平台、基因组学平台、显微成像平台以及超算平台的大力支持。