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此文献给吴永炜博士，一位挚友，一位不对称有机催化质子转移研究的先驱。
《美国化学会志》封面
· 全文约6000字，阅读约18分钟 ·
人生就像个实验
有无数种假设等着人们去实践
而有些人则需要走些弯路，多多尝试
甚至终其一生
也未必能够达到自己的目标
找到最终答案
——吴永炜，病中笔记
2024年3月31日，邓力经历了26小时的飞行旅程，从杭州赶到波士顿。他直奔吴永炜家中，学生已经弥留。邓力靠近他，在耳边呼唤他的名字，吴永炜用喉咙的振动回应着他。
从杭州出发前，邓力发信息给施一公请假：“我的一位挚友病危。”
邓力和吴永炜的师生之谊超过十年，但又不仅止于师生。在很长一段时间里，他们一起并肩尝试“不可能的任务”。
加入西湖大学之前，邓力是美国布兰迪斯大学化学系终身讲席教授、化学系主任。作为世界知名的有机合成化学家，他是有机小分子催化领域的开拓者和引领者之一，他和团队研究开发了众多新催化剂及反应，应用于学术界及工业界的化学合成。
邓力离开后一个小时，吴永炜离世。
三个月后，《ppm级不对称弱键有机催化合成α-氨基膦酸酯》论文上线，并登上杂志封面。在邓力提议下，所有作者一致同意，在文章结尾加入那段怀念和致敬。
有机催化、不对称、弱键……这些晦涩的化学名词，也许让人望而生畏，但却和我们息息相关。现在你需要一点耐心，看大自然如何把故事展开。
地球生命的能量来自催化过程——叶绿素就是光合作用高效的催化剂。更要命的是，生命活动本身也需要酶的催化。
例如蛋白质。它们是构成我们生命最基本的元件，而蛋白质由20种不同的氨基酸连接并折叠而成。氨基酸和氨基酸之间，由一种叫肽键的化学键进行连接。肽键十分牢固，如果在非酸非碱的环境下，一个蛋白质断裂其一半的肽键，大约需要——
500年。
但是，酶解开一个肽键，只需要几纳秒。相比之下，这有多快？差不多是把宇宙138亿年的历史，快进压缩成一部电影。
事实上，当你阅读这些文字时，体内有成千上万种酶在同时工作，且一种酶往往只催化一种反应，它们互不干扰，惊人的高效犹如神迹。
其实，人类很早就利用了酶的催化技术，酿酒就是一例，只是当时未必明白其机理。工业革命之后，人类又逐步掌握了另一种催化技术——金属催化。1817年，英国科学家戴维，第一次提出气体在金属表面发生化学反应，而金属本身没有任何变化。
到了20世纪初，德国化学家哈伯开发了铁催化剂合成氨的方法，这是一个重要的里程碑。大气中满是氮气，但这些氮气无法被植物直接吸收。用金属催化来合成氮肥的方法，极大地改变了农业。其中一种氮肥叫做硝酸铵，可以作肥料，也可以作炸药。二战期间，一些化肥厂被改造成军工厂。
天使和魔鬼，一步之遥。
在很长一段时间里，科学家们认为世界上只有两种类型的催化剂——金属和酶。但到了上世纪末，第三条路开始完整显现：有机小分子催化。
与传统金属有机催化剂相比，有机小分子催化对潮湿环境不敏感、原件易得、成本低、易于保存、毒性较低。而它的出现常常伴随着另一个名词——不对称，或者说“手性”。
因为，催化不仅是一个效率问题，还是一个构造问题。
在分子的立体结构中，存在着种种镜像对称的可能构型——就像我们的两只手，就是一种镜像存在。我们可以称之为“手性”，DNA和RNA是右手性的，而蛋白质是“左撇子”。
同样数目和类型的元素构成的分子，构型不同，性质可能完全不同。二战结束后出现了婴儿潮，一款治疗孕期反应的药物风靡世界。但这种名为沙利度胺的药物，却存在一种对映异构体（分子相同但构型不同），后来被认为引发了胎儿的四肢畸形，形同海豹。
魔鬼和天使，一面之隔。
所以，不对称有机催化，就是在催化的过程中，精准调控产物只在一种空间构型上发生，只形成一种我们需要的产物。这一点，对药物合成至关重要。
具体到实现的路径，又分为两种催化模式——通过共价键作用，或者通过弱键作用。前者，拿到了2021年诺贝尔化学奖。后者，重要代表之一就是邓力团队，他们探索了26年之久。
现在，如同催化，本不能发生的，发生了，发生得如此光驰电掣，以至于，日常像一个无尽的慢放。26年的回忆有点漫长，和2024年3月31日下午的一小时，一样漫长。
邓力（左三）在实验室
研究催化的人，性格也像催化剂一样。
有一次，邓力团队在做另一个实验，突然找到了金鸡纳碱接入酸催化基团的可能性。邓力非常兴奋，立即去申请科研经费，却被驳回，理由是，这怎么可能呢？
邓力实验室一角
我到现在都没有接到来自未来的信息
如果不是这场病，吴永炜很有可能成为西湖大学的研究员。归国从事科研，一直是他的梦想。邓力也邀请过他，但生病让吴永炜犹豫了。
吴永炜一度康复过。在身体变好的时候，他又犹豫着之前的犹豫，后悔没有下定决心。他很关心西湖大学的消息。
多次复发和反复的化疗后，他一度抑郁了，怀疑起过去的自己。他从未曾想过，自己会从一个化学研究者，变成一个化学体验者，化疗药物反复穿透他的身体，甚至击穿他的意志。
“如果所有的努力终究要成为泡影，那么努力的意义又在于什么？”他写道。
吴永炜住在闹市区，抑郁的时候，对各种声音特别敏感，“妻在身边安静地睡着，而我在黑暗中闭着眼，听着各种声音等待天明闹钟响的那一刻” 。
此时被闹市噪音环绕的大脑，却曾经涌现出那么多杰出的想法。纷乱间，我们再回到他博士期间，那个陷入停顿的难题。
吴永炜面对的挑战，是从亚胺化合物中转移走一个带正电的氢原子，也就是一个质子（质子带正电），把亚胺从亲电状态，逆转成亲核状态。或者说，从缺电子状态，变成了富电子状态。原本，两个亲电状态的试剂，被认为不可能发生反应。亚胺被转移走质子后，就进入亲核状态，能和亲电试剂发生反应。更具挑战的是，催化剂夺取亚胺的质子后，又要能精准控制后续的反应历程。
找到这样一个催化剂被认为是不可思议的事情。经过两年多的探索，吴永炜终于找到一种策略，他利用氢氧化钾中的氢氧根离子攫取质子，并找到了一种叫季铵盐的催化剂稳定住这个中间体并引导其按预定方式进行反应，等反应结束，再把质子还回去。
吴永炜成功了。被逆转的亚胺可进行一类全新的反应，同时反应效率大步提升，达到了TON=1:6300。
这一次，催化剂季铵盐还是被设计“安插”在金鸡纳碱骨架上。对金鸡纳碱的不断改装，有点像《飞驰人生》里的赛车，跑出了神速，但车架不过廉价的POLO车。
这台“改装车”，能否真的跑出奇迹？转眼九年过去，我们先用专业术语看下看下“这台车”的“配置”：
——亚胺的膦酸基团和催化剂α-碳氢之间的氢键作用；
——亚胺的4-硝基苄基与催化剂的富电三联苯基的中间苯环和PYR基的嘧啶环之间的π-π相互作用；
——催化剂的酚氧负离子与亚胺基团碳原子之间的离子-偶极作用。
看不懂没关系，我们继续总结——
和2015年吴永炜发表于Nature的成果相比，新一代的季铵盐催化剂，已经不需要氢氧化钾的中间作用，自己就可以直接夺取质子，并精确转移到新位置。这次研究以合成α-氨基膦酸衍生物为目标，这一“组件”常见于各类具有抗病毒、抗菌和抗癌等活性分子。
实验设定催化剂载量是ppm级别的，也就是百万分之一。如同单枪匹马面对大军，以一敌一百万。这就要求底物以及溶剂的纯度非常高，不能有丝毫干扰，甚至市面上的试剂都无法满足要求，实验室就自己进一步提纯。实验温度也需要降低，最低温度设置到了零下20摄氏度，尽量抑制其他不相关的反应。
在这冷酷世界，奇迹终于降临。
新一代的季铵盐催化剂通过三种弱键作用，彻底唤醒了底物的活性，最高的催化效率TON超过百万。而且，相比酶的“专一底物”催化，它表现出比酶更广泛的适应性；相比酶的庞然体量，它的分子量仅是其百分之一或更低。邓力团队将其命名为“小分子酶”，因为它跨越了传统认知在小分子催化剂和生物酶之间所设立的鸿沟。
这项成果的作者之一、西湖大学博士生陆家湘，在刚读博士的时候绝对不会相信，有机小分子催化剂可以和天然酶的效率相媲美。2019年，他从南方科技大学毕业，加入邓力团队，接力开启了这场极致接力，直至上周刚刚博士毕业。
但是，没有人敢说，我们已经可以实现酶的能力。面对大自然的神奇，人类化学家依然肃然起敬。
只能说，从2000年一个弱键的催化开始，邓力团队一直被酶的原理所激励，模仿它的法则，学习它的精神，直到今天，在效率上，有了与它接近的机会。
酶自身也是蛋白质，通过不同的氨基酸序列折叠构成。相比科学家开发的小分子催化剂，酶的身躯庞大，其分子量常常是小分子催化剂的上百倍。但那些看似多余的序列，也许是它亿万年演化过程中，各种不合时宜所遗留下来的。它没有告别这些错误，而是背负着这些繁杂序列继续活着，就像记忆。
所有的记忆，终成自己。在催化的奇迹一刻，没有过往是多余的，曾经的别离也会重逢。
上面印着他所喜欢的
只要我们还活着
……
尾声：涟漪深处
2023年感恩节后，波士顿没有下雪。邓力去美国参加学术会议，特意去看望吴永炜。在那个下午，两人聊了很久，聊了很多。邓力打开电脑，给他展示论文的原稿，告诉他，奇迹真的发生了。
这次，和十年前不同，研究团队的于洋博士还做了理论计算，试图还原催化过程的每一个细节。
邓力记得，吴永炜露出了欣慰的笑容。吴永炜看到，催化剂发挥了超越预期的威力，它的各个部分共同精巧地协作，运行奥秘也正在被逐步揭开。
这一份开心被这一份记忆小心保存着，像两个纠缠态的粒子。
到目前为止，科学家还很难捕捉化学反应的过渡态，它太快了。但理论计算可以弥补这一缺憾。借助理论计算所呈现出来的图景，吴永炜得以看见奇迹。在《美国化学会志》封面上，这一图景被描绘成宇宙星空一般浩瀚灿烂。
如果进入粒子世界，并拖住时间，我们会看到什么？
我们需要告别宏观世界的经验——一我们无法看到化学结构的球棍模型，也看不到电子像卫星一样围绕着原子核做轨道运动。按照量子力学的观点，电子以一定的概率出现在空间的任何位置，微观粒子同时也是一种波。
在这片无限交错的涟漪中，我们终将看见什么？
谨以此文
致敬每一位默默等待奇迹的
科技工作者
催化剂与底物结合示意图：
季铵盐催化剂（远处的线型结构）
和底物（近处的球棍结构）
本次研究的产物：氨基膦酸晶体
《ppm级不对称弱键有机催化合成α-氨基膦酸酯》文章共同第一作者为博士研究生陆家湘和于洋博士，李正华博士和罗济生博士对该课题做出了重要贡献，通讯作者为邓力教授。该研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省领军型创新团队引进计划和西湖教育基金会的资助。
邓力及团队介绍
deng_lab@westlake.edu.cn
denglab.westlake.edu.cn
西湖大学邓力实验室合影
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