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过敏性疾病,如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎,这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上,或者身边。
北京时间2024年10月23日23时,西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(Nature)上发表了题为《IgE介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。
该研究首次报道了人源IgE高亲和力受体(FcεRI)的二聚化结构,并通过多种生化、细胞和流式实验,证明了IgE结合能诱导受体从二聚体转变为单体,同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。
这一发现不仅为理解IgE-FcεRI在过敏反应中的关键机制提供了重要见解,也为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。
论文地址:
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8
IgE介导的过敏反应概略示意图
IgE是过敏反应的核心免疫球蛋白,其与高亲和力受体FcεRI的相互作用至关重要。
FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亚基组成,其中α亚基负责识别IgE,β和γ亚基则在受体激活后启动下游信号通路。FcεRI在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达,形成αβγ2四聚复合物。
过往研究认为,过敏原诱导IgE结合的FcεRI发生交联,引起肥大细胞的脱颗粒反应,推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏IgE与FcεRI结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。
尽管IgE与FcεRI的识别机制已被研究得较为清晰,但关于FcεRI的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明,IgE与FcεRI结合不仅影响受体激活,还影响肥大细胞的存活、分化和成熟,而IgE诱导FcεRI激活的具体分子机制仍不明确。
IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型
研究团队设计了一系列实验,结合生化、细胞和免疫等多种技术,揭示了FcεRI在生理状态下以二聚体形式存在。
二聚体,顾名思义,就是两个相同的单体,“拼合”在一起。
首先,通过分析型超速离心(AUC)和非变性聚丙烯酰胺凝胶(Native-PAGE)分析,研究团队发现FcεRI复合物存在单体 (αβγ2) 和二聚体 [(αβγ2)2]两种状态。
此外,荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移(FLIM-FRET)技术也检测到了在细胞膜上FCERI之间距离很近,很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。
后续研究表明,FcεRI的二聚化是由α和γ亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的,胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。
进一步,研究团队通过体外生化和体内细胞实验,证实IgE结合能够促使FcεRI从二聚体状态转变为单体形式。
IgE的结合,像一把钥匙,成为打开二聚体的关键。
从结构角度看,二聚化的FcεRI不利于下游信号的激活,而IgE结合的FcεRI则以单体形式存在,这种构象转变有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亚基胞内段的ITAMs,从而更有效地激活下游信号通路。
此后,研究团队构建了多种稳转细胞系,包括野生型 (WT-FcεRI)、组成型二聚体 (GCN4-FcεRI)和阴性对照 (DA-FcεRI)。利用流式细胞术、RNA测序(RNA-seq)、qPCR等多种实验手段,系统验证了不同状态下FcεRI激活效应的差异。
最终,团队提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型,为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。
西湖大学访问人员陈梦莹(清华大学已毕业博士生)为本研究的唯一第一作者,西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强(原西湖大学助理研究员)为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持;同时得到了西湖大学未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的技术支持。
西湖大学施一公课题组
课题组主要运用结构生物学、生物化学及生物物理手段研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能,以及细胞内生物大分子机器的结构与功能。同时,课题组计划在神经生物学、细胞生物学和生物化学方向开展交叉学科的探索性研究。
目前正在招聘博士后若干名,点击下方链接查看详细应聘要求,欢迎积极进取、对前沿科学探索有浓厚兴趣的有志之士加入团队!
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深圳医学科学院宿强课题组
宿强,特聘研究员、博士生导师。2019年获清华大学博士学位,之后以博士后身份加入西湖大学施一公教授实验室;2023年7月转为助理研究员。2024年5月加入深圳医学科学院,组建了结构免疫生物学实验室。宿强课题组主要运用生物化学、免疫学、细胞生物学及结构生物学等多种技术手段,探索重要免疫受体的工作原理。团队致力于基于免疫受体的工作机制,设计并优化具有新表型的免疫受体配体,期望将其应用于免疫治疗,从而推动新一代免疫疗法的发展。
宿强研究员(suqiang@smart.org.cn)已在《自然》、《科学》等杂志上发表10篇文章,包括解析完整B细胞受体结构(2022,Science)、解析完整γδ T细胞受体结构(2024a,Nature)以及解析完整Fc受体结构(2024b,Nature)。长期招聘博士后,欢迎科研积极、充满进取精神的研究人员加入团队。
主页:
https://smart.org.cn/scientific/investigator/content/post_1140253.html
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