杨剑画的“六宫格”里，写满了晦暗的名词。

精神分裂症、抑郁症、自闭症……哪怕用上当今世界最先进的医学影像技术，都无从知晓病因。

不止精神类疾病，很多复杂疾病都是这样，病变往往不会表现得如斑块、结节、囊肿那么显著，而是悄悄发生在更隐秘的角落里。就像卫星图像已经可以精细到街景，但仍然无法告诉我们，这个世界何处正在经历一场经济危机。

所幸，硬币总有另一面。

尽管大脑始终保持着“人体中最神秘器官”的设定，但事实上在公共数据库中关于大脑的数据已经相当丰富了。

而对于杨剑实验室来说，有数据，就能想办法。

杨剑实验室，又叫统计遗传学实验室，最擅长在海量的数据中找出复杂疾病（性状）与遗传变异之间的关联，并据此寻找潜在的治疗靶点基因。他们依靠一台台电脑和背后强大的服务器，找数据、写代码、跑运算。

过去，他们最常用的数据来自全基因组关联研究（Genome-wide association study, 简称GWAS）。

我们知道，人的行为特征比如爱喝咖啡，生理特征比如高矮胖瘦，以及更容易得什么病，大多受到基因的影响，要不为什么会说“刻进DNA”呢。科学家通过GWAS扫描数百万人的基因数据，寻找复杂疾病与基因变异之间的关联。

但这些基因变异在我们身体的哪个角落发挥作用呢？

没有人知道。

尽管GWAS成功鉴定了大量与复杂疾病和人体特征相关的遗传变异，但它无法解释这些变异如何通过人体组织中哪些特定位置的细胞影响疾病的发生和发展。

直到一项全新技术——空间转录组（Spatial Transcriptomics, 简称ST）的出现。

这像是一张“地图”。科学家们利用这项技术，不仅能够“认出”特定的细胞类型，还能“追踪”到这些细胞在组织中原本所处的位置。

这组积木图一目了然，每一块积木代表一个细胞：传统的RNA测序也能描绘生物样品的基因表达谱，但所有细胞都混在一起；单细胞RNA测序稍微好一点，能把这些细胞分门别类，但还是堆在一起；到了空间转录组技术，终于可以还原出这些细胞原本所处的位置。*图片来源 @BoXia7

“每个细胞都应该有一组活跃表达的标签基因，这组基因就像是细胞的身份证，反映了细胞的类型、状态、空间位置等信息。”杨剑和宋立阳讨论，GWAS关联了复杂疾病与特定基因，ST关联了特定基因与细胞。“我们能不能开发一个方法，以基因为桥，把两头的疾病和细胞关联起来？”

也就是说，把“地图”升级成能够找到疾病相关细胞的“导航图”。

这是一招很妙的棋，一旦落子，局势豁然开朗。

如果GWAS叠加ST真能像他们想象的那样，关联起复杂疾病和对应细胞，那岂止是眼前这6个“脑”，更多复杂疾病，都能找到与之相关的细胞，并描绘它们的空间分布。

第一版“导航图”很快搭建完成，但打击接踵而至。

直接整合GWAS和ST的数据后，他们几乎无法找到与复杂疾病显著相关的细胞。研究团队反复尝试，最后将问题锁定在ST数据上。“噪声高，还很稀疏。”

这和目前的ST技术有关，我们尝试想象一个场景——当我们用一台分辨率有限的望远镜观测星空时，会错过一些微弱的星光，这是“稀疏性”；也会捕捉到一些光晕或散光，也就是“噪声”；甚至可能会将邻近的星体误认为同一颗星星，即“数据混杂”……

美国非虚构作家Richard Preston在《血疫》中说：“在生物学上，不存在百分之百肯定的事情，一切都那么复杂，一切都千头万绪，每当你以为自己搞懂了什么，剥开一层障翳，却发现底下还有更深一层的复杂结构。”

为了克服这个难关，博士研究生陈文浩，也加入到这项研究中来。

团队商量，打算引入图神经网络（Graph Neural Network, 简称GNN），一种人工智能方法，对数据进行降噪和平滑处理。

现在，让我们回到最初杨剑在白板上画的六个“脑”。

基于公共数据库中的大脑ST数据（涵盖小鼠、食蟹猴和人类三个物种，共174张切片），由gsMap“导航”，研究团队的注意力很快聚焦到“谷氨酸能神经元”身上。不论是精神分裂症还是抑郁症，都与这种神经细胞有显著关联。而同样是谷氨酸能神经元，对应不同疾病时，它的分布位置是不同的。

先来看精神分裂症。

与精神分裂症关联的谷氨酸能神经元，集中分布于大脑皮层和海马区域，这些位置与智商相关的细胞位置非常接近，甚至有重叠。

“天才与疯子仅一线之隔”，这句话此刻有了细胞层面的科学证明。

更奇妙的是，分析结果显示，在狭长形状的海马CA1区域，越接近背侧方向的谷氨酸能神经元，与精神分裂症的相关性越高，呈线性上升。

为什么会这样呢？它们不都是谷氨酸能神经元吗？

团队进一步追踪分析，gsMap的妙棋在于“基因”，具体是哪一些基因在海马CA1背侧方向的神经元中更为活跃呢？

他们最终发现，与精神分裂症相关性越高的细胞，其钙离子信号转导及调控基因表达越活跃。这个结果加深了我们对精神分裂症的理解，也有助于打开未来用药和治疗的思路。

那么抑郁症呢？

与抑郁症关联的谷氨酸能神经元，集中分布在另一个地方——中脑和内侧前额叶皮层深部。

分析显示，这些神经元表现出显著的可塑性特征。这种“可塑性”与神经元的突触紧密相关，健康状态下，这些神经元突触在受到特定刺激后，会表现出较为灵活的变化，可以互相连接，也可以互相断开。

团队还做了一个反向验证。

刚才说了，与抑郁症相关的谷氨酸能神经元位于内侧前额叶皮层深部。结合现有药物数据库，他们发现活跃在这个位置的基因，与精神类药物靶向基因的重合度较高，是其他大脑皮层区域的16倍，突显了该脑区在抑郁症干预和靶向治疗中的潜在作用。

北京时间3月20日，Nature正式发表了杨剑课题组的这篇论文。文中，他们将gsMap算法封装为开源软件，将这一新方法面向全球科学家开放。

一个课题组的奇妙想法，将变成许许多多课题组的工具。团队希望，gsMap能帮助更多人照亮前行的路。