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24小时自动诊疗,“智能细胞”想把医生搬进你身体
走进实验室
徐珊 公共事务部 2020年05月28日
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公共事务部


在西湖大学生命科学学院PI解明岐眼里,自己拥有一个“freestyle”的实验室。

阅读、讨论、“创作”……在生物系统工程实验室里(简称MingLab),解明岐团队的十多个成员,日常在进行与多数人对科学实验室认知颇为不符合的事务——在这里,学习各种实验技术不一定是重点,重点是学习一种敢于探索和创新的思维。


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在这个“文科”实验室,人人都是“作家”


倘若你经过生命科学学院生物系统工程实验室的门外,你会听到不绝于耳的讨论声和开心的笑声——解明岐实验室的学生办公室区域,其实就像一个开放式的交流会场,每时每刻都在进行着激烈的科学问题探讨。


解明岐实验室的日常场景


“热火朝天”的画面,是这个实验室的日常——踏入大门,映入眼帘的便是四周白板墙上密密麻麻书写着的文字、符号、导图;它们正是一场场观点碰撞留下的“战场遗迹”,也是这个实验室最为珍视的宝贝。

按解明岐的话来说,这是西湖大学非常“文科”的一个实验室:“我们可能有50%,甚至比50%要多的精力,都是用于去全方面地思考问题,去阅读,去收集信息,去记录。”实验过程,自然也必需,但不是他们研究中最核心的目标——实验技术是可以学习的手艺,但思考问题的高度是更值得培养的一种境界。

因此,如果你问解明岐哪台仪器设备最能代表他们团队的工作时,他会指着实验室四周墙上的白板,说:“这个吧”。

看起来最没有技术含量的白板,也的确是他们研究的起点——首先,你需要把灵感记下来,然后通过阅读大量的文献,去确保想法的确是原创,同时,收集各种可用于验证你想法的实验技术。


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作品“智能细胞”如何诞生?既像“写程序”也像“作曲”


解明岐团队的研究领域隶属合成生物学,即结合生物科学和工程学的一门交叉学科,致力于设计和构建各种人工生物系统(synthetic biosystems)。

他们的研究,主要是通过编辑哺乳动物细胞的基因表达网络,赋予它们新的功能,从而在各种生物医学相关的应用场景下发挥作用,包括疾病诊疗方面等。这种细胞,叫做“智能细胞”(Designer cells);而编辑的过程,正如给细胞写“程序”,让它们做一些原先“不会做”的新事情。

比如,解明岐曾经设计、合成了人工类β细胞(β-cell-mimetic designer cells),能够实时检测血液中的葡萄糖等分子指标,并相应地生产和释放出人体所需的胰岛素等药物蛋白,从而实现糖尿病等代谢性疾病的自动化医疗。


解明岐


给细胞“写程序”,在解明岐看来,这个过程有点像是在“作曲”:“我们可以把一些已知的生物元件通过分子克隆等基础技术整合到一起,让它们形成一个独立自主的新系统,设计出大家从没见过的新作品。所以,我们每一个人都好比是作曲家,不断地观察着自然界的各种声音,比如说动物的叫声或者海水的浪声。我们会不断地收集各种声音,当哪天突然需要的时候,就部分取用了其中的声音进行编曲。最后的歌,可能第一个音来自鸟叫,第二个音来自大海,中间交叉着一些别人留下来的部分旋律。”

正如艺术作品诞生需要灵感,最难的一步,便是想到用哪些“声音”、以怎样的顺序拼合在一起,才能达到哪种想要的效果;因为本质上,解明岐解释道:“这些‘声音’都是自然中,再寻常不过的音符了。”


正在制造受蓝光调控的“智能细胞”


作好了曲,随后就通过各种实验来“演奏”,即进行各方面的验证,主要是通过分子克隆技术,将涉及到的来自于不同宿主的“声音”组装起来,并在细胞水平上进行功能验证(包括各种组学上的分析工作和各种报告蛋白系统功能的验证;即验证系统是否具有预先设计的功能)以及在动物体内验证生物系统的功能和安全性(比如编辑后的智能细胞在小鼠体内的免疫原性以及对疾病治疗效果的验证)。

这样,“智能细胞”的创造就完成了。


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智能细胞有什么用?它可以自动化地在人体内“坐诊”


为什么要绞尽脑汁去“作曲”、去创作“智能细胞”?

就拿解明岐设计的能够自动监控血糖并释放胰岛素的人工类β细胞来说,一般来讲,糖尿病患者需要定期在家测量血糖,还需要去医院复查血糖情况,从而确定要不要服用药物、如何注射胰岛素。而人工类β细胞植入人体后,能够自动判断血糖情况,并对应直接在血液中释放合适剂量的胰岛素。这就如同有位24小时的医生在体内自动化坐诊,并且这位医生随身携带着“小药箱”,拥有或能够及时合成患者所需的药品。

因此,一旦有了合适的智能细胞,常规医疗中的一些重复性挂号、问诊、取药、服用的就医过程,就可以更加智能、自动地完成了。对求医的人来说,也将节省下不少时间和精力。

智能细胞合成后,需要打造一个使它们能够有效放入人体体内且发挥作用的细胞载体。研究人员目前的思路,是将细胞包裹在一种可以避免人体免疫系统攻击的“微胶囊”中,再注射到血液里。该操作已经在多种小鼠的疾病模型上得到了功能验证。


智能细胞理念的潜力:将常规医疗系统中的各种复杂步骤(诊断、服药、药物生产)编辑成细胞里的小程序,可构建新一代自动化的诊疗系统。


当下,解明岐团队的“细胞工程师们”主要瞄准的是人类的代谢疾病。

他们正在做的研究之一是大规模地升级哺乳动物细胞的药物蛋白分泌的“操作系统”。

解明岐介绍道:“智能细胞可分泌的蛋白(如胰岛素)产量已经够了,但是产出的速度还不够快。糖尿病人可能吃完饭后,可能还要等上大半天智能细胞才能补充上足够的胰岛素。为了实现瞬时调控和瞬时给药,我们实验室正在集中做这方面的‘升级’。”


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合成生物学下的崭新领域,倚重想象力开辟探索之路


事实上,“智能细胞”领域,可谓是“少有人走的路”。本来,合成生物学就是一个生物领域21世纪适才冒出小荷尖尖角的新鲜研究方向。而“智能细胞”,更是“新中之新”。

解明岐在瑞士苏黎世联邦理工大学读书时,师从著名的哺乳动物合成生物学大师Martin Fussenegger教授,因而才接触到了这个崭新的研究领域。



解明岐团队


加入西湖大学、构建了自己的实验室后,现在,解明岐正在鼓励由十多个成员构成的团队,去做不一样的智能细胞的课题:“可以做的东西很多,我会让学生自己去决定,鼓励大家大胆地去发挥自己的想象力,哪怕提出常人眼里看似非常“幼稚”的idea来找我聊,也没关系。我主要是以我的经验,去判断这些想法,是否在他们博士生涯期间,能得到有效落实。”

正因如此,他的实验室才会成为“讨论室”——比如,有人读到了一篇文章,解明岐就会在白板上画下来,团队就此展开讨论,“画来画去”间,新的研究思路就诞生了。

这个头脑风暴的过程说来轻巧,但正是因为研究领域之新,难度实则不言而喻。“之前没有人做过,没有参照物;因为我们做的东西都是新的,也就更没有同行能去借鉴。我们所做的,都必须依靠自己的决心。”因此,解明岐认为,在这个亟待探索的未知领域,想象力和毅力是关键。他认为,真正创新性的工作不可能依赖于哪一台机器,也不是能通过查文献查出来的,而永远出于每个人独特的灵感和视角。

在这个探索的过程中,解明岐觉得自己并不应该被称为“老师”,因为常规概念的“老师”,能告诉学生们正确的答案是什么。但创新,本来就是在探索未知,经常需要“走一步看一步”。所以,他认为自己更像是一个比学生们经验多一点的“队长”,主要是在帮助大家实现各自的科研理想,一起去“探险”,一起去“寻宝”。

令解明岐欣慰的是,眼下实验室的idea迭出不穷,多个课题并行地井井有条:“我对西湖大学的学生是非常满意的,做梦都没有梦到过,能和这样一个完美的团队一起工作。我原本当然也准备了一些课题,想也许可以让学生们去做,但学生们自己的想法都很好,我的想法现在都没怎么用上。”



通过光遗传学技术对细胞进行远程调控


在解明岐的生物系统工程实验室,目前有8-9个课题在同时进行,每个课题都在给细胞“编辑”不同的“指令”,去解决不同的医学难题。

比如,解明岐介绍,团队中有位博士生从治疗癌症的CAR-T细胞(通过基因工程技术创造的一种能够专门识别、杀死体内肿瘤细胞的T细胞)获得了启发,提出了一个针对由脂肪组织炎症引起的肥胖疾病的治疗方案,正在设计一种可以“钻”到脂肪深处去给脂肪消炎的“智能细胞”。
团队中另外一位博士生,则从病毒学的机理上获得了启发,设计出了可以对患者各种组织、器官进行诊断和治疗的纳米颗粒技术。



解明岐:中欧往返的人生,从“走投无路而读研”到成为西湖的细胞工程导师

你要是跟解明岐聊天,他很有可能笑侃“我不会说中文”——这句话从某种程度上是真的,3岁就跟着父母前往德国生活的他,一直跟着家长在德国、法国来回跑,尽管期间回到北京读了中学(北京德国使馆学校),但他一直成长在德语教育的环境之中。
回想起来,有两件事曾经一直让这位“国际地球村村民”感到为难:一个是,回答“你从哪里来”;还有一个,是用中文去工作。


细胞工程导师解明岐


十年前,他头疼的还不止这两个问题——在瑞士苏黎世联邦理工大学就读本科期间,他的成绩一直“很差”。朦胧中有从事科研想法的解明岐,当时选择的专业是“生物工程”。

但等他入学后发现,课程主要围绕化学和药学,与生物工程关系甚小。学得 “一头雾水”的他,成绩也时常只能及格,导致只能留校读研——“(留校)本科转硕士不需要考试。”解明岐笑着解释道。

这个“迫不得已”的选择,却让解明岐的前路柳暗花明。在研究生的实验课上,他遇到了而后带他进入哺乳动物合成生物学领域的恩师,即Martin Fussenegger教授:“尽管我当时的基础特别差,但发现他的科研领域很有意思。他做的研究,就是我一直想学的东西。为了能转成他的博士生,我当时非常努力,在硕士期间就把整个合成生物学领域发过的所有文献都读了一遍。”



解明岐在瑞士生活了十多年



在瑞士苏黎世联邦理工大学接连读完本科、硕士、博士之后,一个偶然的契机,留校任课题组组长的解明岐,接到了中国某所高校伸出的教职橄榄枝,因而飞回到中国来面试。这趟面试中,他结识了现在也在西湖大学生命科学学院就职的PI马丽佳。待解明岐再次联系马丽佳时,她告诉他自己已入职西湖大学,并热心地告诉了他招聘信息。因而,解明岐人生出现了新的选项。

抱着“来看一看”的态度,2018年5月,解明岐来到了西湖大学,参与了人才面试,并顺利拿到了offer:“面试那天我在西湖大学转了转,也听了学校领导、老师们的一些介绍,对西湖大学的工作环境和科研氛围特别欣赏。我觉得如果我真的选择科研这条路,就必须来这里做。”

来西湖大学面试的那一天,是“全球飞人”解明岐第一次踏上杭州的土地,一天的行程匆忙,他甚至都没有时间去周边转转。终于,在完成前前后后进行了十多年的科研项目交接后(包括今日已发表于ScienceElectrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice一文的相关指导工作),2019年8月,解明岐全职加入西湖大学,在杭州居住了下来。

西湖大学一个鼓励聊课题、以细胞“作曲”为核心要义的团队的科研征途,也自此开始了。