有这么一位青年博导，在西湖开展工作的两年多的时间里，你很少能在学校对外的新闻报道中看到这个名字。在挥别以博士后身份工作了四年多的美国布兰迪斯大学后，作为西湖大学理学院化学分支成立之初就已加入的青年博导，他和其他同事一样，把自己隐匿在实验室和教室里，享受西湖大学这所年轻大学所给予的朝气。

而与之形成鲜明对比的是，事实上，“Wang, H.”频繁以第一作者或通讯作者的身份，出现在了包括Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition、Advanced Materials、Advanced Healthcare Materials等领域内知名国际期刊文献的作者栏中。

截至目前，他已发表原创性论文80余篇，论文引用4000余次（H-index=40），其中以西湖大学为通讯单位, 发表了十余篇科研论文。

这就是由理学院推荐的本期Lab Show主角，功能分子材料实验室负责人：王怀民。当然，高产的论文，只是这位科学家工作的外显成果。想了解他究竟在干什么，还是要敲开他实验室的门。

制造“千军万马”，从“分子”开始

走进王怀民的实验室，我们必须首先了解一个“新名词”：“多肽”。这是一种有机生物分子，而这种有机分子是目前他们使用最多的。

肽，即α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，是蛋白质水解的中间产物（可以理解为氨基酸和蛋白质的中间物质），在人体内普遍存在。

肽，涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖各领域，有着重要的生理作用，比如：控制DNA转录、合成细胞、调节细胞功能活动、作为神经递质传递神经信息、运输各种营养物质……

由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，由三个或三个以上氨基酸分子组成的肽，则称作多肽（比如三肽、四肽、五肽等）。多肽在自然界中发挥着重要作用，由分子机器（指由分子尺度的物质构成、能行使某种加工功能的机器，其构件主要是蛋白质等生物分子）合成，之后会被折叠、运输和分类到发挥作用的位置。各个环节精确可控，多肽由此控制着机体的功能。

既然多肽组装形成的功能结构/物质（蛋白质）这么有用，那么，我们能否人工合成这种分子物质，人为充当分子机器，之后让细胞处理合成出来的多肽分子，使其发挥重要的作用？这就是王怀民实验室的研究方向之一，人工构建功能多肽组装体——以氨基酸为原料，用化学方法合成的多肽分子，构建分子功能材料。

多肽制备中

经过科学家特别的结构设计，人工多肽既保留了天然性和生物相容性（即对人体无害），又比我们身体内的天然肽有更强的功用性。王怀民团队的目标，就是把他们自主设计与合成出来的这种有机分子，应用在生物和医学领域，帮助我们应对亟待解决的难题。“我们主要研发其作为生物材料和药物递送系统的前景，及其在各类疾病中的应用，包括诊断、预防 (疫苗) 和治疗等方面。”王怀民说。

实验室中人工合成的一种多肽

每一个博士生，都独立“领军作战”

倘若匆匆“走马观花”，王怀民的实验室似乎与多数化学实验室相差无几：琳琅满目放置着实验器皿的实验台，一字排开摆放着各类材料的通风橱，身着白大褂、戴着手套和护目镜匆匆来去的研究人员……

但实际上，这个实验室的每一位成员，无论博士生、博士后，都在进行“近乎完全不重叠”的课题——比如，某个瓶子里的红色液体的分子化合物，是一种荧光分子，用于诊断的分子前体；而在高效液相质谱前的学生，在进行的是多肽的分离提纯；在黑色幕布下进行荧光显微镜实验的学生，则在进行活细胞内荧光多肽的动态可视化追踪……出于对独特性和前沿性的追求，王怀民根据每位学生的特点和他们的兴趣，帮助他们分别设计了独特的研究课题，而每个人进行的课题都有化学、材料和生物的交叉融合。

王怀民实验室研究内容总览

比如2020级博士生吴碧寒，正在进行新型多肽组装体系的研究。这些分子作为“介质”，可被应用在药物递送领域，可组装形成生物相容性材料（比如形态上类似果冻的水凝胶材料），能够把不同类型的治疗型药物 (包括各类mRNA/siRNA核酸、小分子药物、多肽、蛋白质等等) 高效输送至人体内需要发生作用的位置，并在合适的时间、地点发挥预期的作用，以高效治疗疾病 (比如癌症、心血管疾病、糖尿病及其并发症，对抗耐药菌，进行组织再生等) ，并在最大程度上减少或者消除药物自身的毒副作用（因为药物传输不再经过身体的其他部分）。目前，吴碧寒已经初步取得一些结果。

博士后研究员徐滕焱则在探索新型疫苗佐剂，了解当这些水凝胶状的分子被应用在疫苗技术上，成为疫苗的佐剂时，会取得怎样的效果。佐剂，是疫苗里与抗原混合的一类辅助性添加剂，它能够增强免疫反应、能使机体获得最佳的保护性。王怀民说，较之传统的佐剂，比如脂质纳米颗粒，这些水凝胶材料具备优势：有更好的递送能力，能够定向在某个身体部位进行蛋白表达、产生抗原；需要使用的剂量更小；由于降解后是氨基酸，材料本身对人体无害。除了徐滕焱博士，另一位进行相关研究的是2020级博士研究生方煜，他在粘性多肽方面以及多功能多肽生物膜方面已经取得了部分结果。

同时，这些分子也被寄希望“自主”在人体体内完成特殊的“使命”。

功能之一，是自组装成功能物质材料。王怀民说：“日常我们吃的药物，都是在人体外合成好的。而我们合成的分子，可以看作药物的不同‘片段’，人像服药一样吞服后，它们会在体内疾病的部位合成药物，有特异性（即针对性）地去治疗病症。”王怀民课题组对多肽分子的序列进行改造及翻译后修饰，可以控制多肽分子在特定细胞器中实现时空组装，即在特定时间和特定细胞位点（如特定细胞器）实现功能。例如，实验室杨雪娇博士，即在多肽翻译后修饰控制分子在活体内组装方面取得了系列成果，以第一作者身份在领域内高水平期刊发表了两篇文章，其中之一是Angewandte Chemie International Edition。

细胞内原位组装具有抗癌活性物质示意图

之二，是这些生物分子可以在人体内形成无膜性的结构（或者叫生物凝聚体），这样的凝聚物能够帮助阿兹海默症、癌症的治疗。王怀民总结说：“在这一方向，我们希望利用多种物质的共组装和协同组装，来构建人工功能细胞和无膜生物凝聚物，并应用在材料化学和化学生物学领域。”2019级博士研究生王菁在活体内构建人工凝聚体方面取得了重要进展，相关工作以第一作者发表在材料顶刊Advanced Materials上。此外，合成的有机小分子，也能“化身”荧光探针，或在人体体内指示疾病的发生位置，或帮助我们检测细胞内的重要生命活动……2020级博士生卢红磊已启动相关的研究。

一类由实验室合成的在紫外线光下呈现荧光的人工肽

多点开花，他在西湖开启“造物之旅”

从微观尺度上说，王怀民团队的12位成员，每一个人都是“将军”，他们率领着不同的有机功能分子“队员”，在不同的战场上“作战”。同时他们又相互配合，各自发挥自己的特长，并学习他人优点，在这个化学、材料和生物的多学科交叉实验室自由探索。

实验室成员合影

但这个“战场”，还不局限于他们实验室本身。他们还有更大的“野心”。

“我们想尝试设计更多新颖的分子，看这些分子是不是会‘干扰’细胞内的一些活动，然后去探索一些新的治疗方法，甚至说，我们最终是不是可以去创造生命？因为蛋白质合成出来，就是有一些功能的‘生命’，那么，我们是不是‘丢’几个分子进去，就能创造一个生命体？”王怀民说。

开发设计这样的有机功能分子，并探索它们的新功能，涉及到化学合成、材料学和生物的交叉领域，有点像分子世界中的凭空“造物”。

于是，在西湖大学的校园里，你时常能在不同学院、不同实验室里看到王怀民的身影，他在寻求“外援”。

“这里人与人相处的氛围，以及学术的氛围，都挺好的。因为很多都是刚刚起步的年轻人，大家都很有激情，坐下来聊一聊就很可能会碰撞出新的火花。”

于是，他与工学院PI李文彬一起，正在研发“多肽库”。将来，当大家需要预测所设计的多肽的功能效果时，可以选择直接输入设计好的多肽，用人工智能来高效便捷地完成“测试”。

同时，他在和工学院PI朱博文携手，尝试把合成的小分子材料应用到FET的器件上（即机器人的“手”），提高医疗检测的灵敏度。

还有，他与生命科学学院PI常兴合作，想找到修饰AAV腺病毒的办法，使得这类疫苗更加“可控”，能够控制其释放、降低用量，在理想的人体部位发生作用（即特异性）……

听起来是不是有些“海市蜃楼”？但王怀民有信心，与他合作的PI们也都有信心，他们各自所在学院的院长们，更是放手让他们大胆闯——而科学，原本就是在无人区探索；他们的梦想，正是前进的方向。

文中提及工作：

[1]Wang, J., Hu, L., Zhang, H., Fang, Y., Wang, T., and Wang, H.* Intracellular Condensatesof Oligopeptide for Targeting Lysosome and Addressing Multiple Drug Resistanceof Cancer, Advanced Materials., (2021), in press

[2]Yang, X., Lu, H., Tao, Y., Zhou, L., and Wang, H.* Spatiotemporal Control overChemical Assembly in Living Cells by Integration of Acid Catalyzed Hydrolysisand Enzymatic Reaction, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (2021).doi.org/10.1002/anie.202109729

[3]Hu, L., Li, Y.,  Lin. X.,  Huo, X., Zhang, H., and Wang, H* Structure-BasedProgramming of Supramolecular Assemblies in Living Cells for Selective CancerCell Inhibition, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (2021).doi.org/10.1002/anie.202103507

[4]Yang, X., Cao, Z., Lu, H., and Wang, H.* In Situ Construction of FunctionalAssemblies in Living Cells for Cancer Therapy,  Adv. Healthcare Mater..,(2021): 2100381.

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