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墩余路、庄墩路、蒋墩路、古墩路，墩祥街——墩里墩外。
西湖大学理学院PI吴明轩背着包，来了一次城市探险。他数着和“三墩”有关的路名，数着高铁下面一个个史前石柱般的桥墩。西湖大学云谷校区坐落在三墩，他和他的实验室也刚从云栖校区搬来不久。
想着凑九张照片发个朋友圈，缺了一张，他又调皮地加上办公室里的冰墩墩，如此来了一组“深度墩游”。吴明轩喜欢探索，喜欢找规律，这条朋友圈，很吴明轩。
这几乎是一个隐秘的实验室，采访前，查不到太多资料，而介于化学和生物的理论又晦涩难懂。最绝望时，我突然发现他们的官网，偷偷埋了很多“密码”。
本文约3400字，约需十分钟阅读
吴明轩实验室研究重点方向之一是组蛋白修饰
他们提出了一种全新的的编辑方法
WU LAB
钨W、铀U、镧La、硼B。
1906年通用电气推出商用钨丝灯泡，此时人类在灯泡材质上摸索了半个世纪。1945年8月6日，美军在广岛上空投下一枚原子弹，使用了铀-235核裂变反应。镧，名字源于希腊文，原意是隐蔽，暴露于空气中会失去金属光泽，生成一层蓝色的氧化膜。硼有四个成键轨道，却只有三个外部电子，在这份三缺一的孤独中，它极度渴望结合，所以你可以在各种化学品中发现到它的踪迹。
吴明轩实验室官网主页
吴明轩实验室官网左上角的这四个元素，拼读出来是Wu Lab。再往下面，是两个复杂的分子式，左边的是DNA的腺嘌呤和胸腺嘧啶的碱基对，右边一个多肽，由八个氨基酸组成。按照他们对应的英文简写，破译过来是：AT WESTLAKE （在西湖）。
还有一句英文：We are making chemical tools and tackling challenging biology questions at molecular level.
“我们正在制造化学工具，并在分子层面上解决具有挑战性的生物学问题。”
和吴明轩聊天，像是你高中的邻桌，身材高瘦。吴明轩小时候老是生病，常常吃药。他天然对药品说明书感兴趣，一边发着烧，一边看着那些奇怪的分子式。
这是一位反复横跳的同学，在化学和生物间。高中原本参加奥数，偶然参加了化学竞赛，成绩却很好。大学保送到了上海交大的生命科学基地班，本硕连读。然后奔赴普林斯顿大学化学系攻读博士，一开始是纯有机化学方向，但很快转到化学生物学——因为来了一个同样在化学和生物间跨界的新导师，两个人一聊就很投机。博士毕业后，吴明轩去了约翰霍普金斯大学医学院做博后，课题方向正是蛋白质翻译后修饰。
吴明轩在做博士后期间
“我关心和生命有关的问题。而生命问题，很多可以在化学上找到源头。”吴明轩说。对于每一个打开官网的访客，吴明轩预先埋好了谜题。这种风格和大自然很像。如同柏拉图的洞穴，我们并不能看到生命活动最直接的样子，肉眼凡胎看不见DNA序列，看不见赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸，自己何破译自己？
基因之外
前不久，吴明轩实验室在化学顶刊《德国应用化学》发表了一篇文章，这项研究是关于组蛋白修饰的，很多人对于这个名词可能还比较陌生。它和大家熟悉的基因紧密联系在一起。甚至可以说，组蛋白修饰的重要性绝不亚于基因。
染色体内，DNA长长的链条缠绕着许多组蛋白，看上去一团乱麻，有点像绳子捆粽子，但其实非常有规则。组蛋白加上缠绕的DNA,形成一个基本的单元，这就是核小体：
核小体=组蛋白+缠绕的DNA
把一个核小体拆下来，它里面有八个组蛋白，每个组蛋白都是多个氨基酸组形成“链条”。发生在这些氨基酸侧链上的化学修饰，就是组蛋白修饰。目前常见的修饰包括甲基化、磷酸化、乙酰化，等等。
理论上，一个生命体内，每一个细胞共享一套遗传基因，但生命体却分化出纷繁复杂的各式细胞，每种又都能各司其职，这背后少不了组蛋白修饰的调控作用。如果说，DNA所携带的遗传信息是一张浩瀚的地图，组蛋白修饰就是和它配合的一道道“关卡”。不同的修饰，在不同的位置，都可以影响生命活动。
比如，上皮样肉瘤是一种极为罕见的软组织肉瘤，多发于青少年，确诊后的平均生存期仅30个月。其病因正是某种异常的甲基化，造成组蛋白和DNA紧密结合，从而限制了抑癌基因的表达，而基于这一病理的靶向药物目前已经上市。
实际上，蛋白修饰并不仅仅只存在于组蛋白，其他蛋白也存在修饰现象。《我不是药神》里的慢性粒细胞白血病，其病因正是变异的基因激活了一种异常的酪氨酸激酶，这种酶会导致细胞的异常繁殖。“神药”格列卫，就是通过针对性的抑制这种酪氨酸激酶介导的蛋白磷酸化，达到治疗的目的。这也是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药。
错误的组蛋白修饰会导致人类疾病，而利用化学方法，找到调控组蛋白修饰的“道路和方法”，正是吴明轩实验室三年来所探索的。
吴明轩实验室一角，有点像摩天轮
有人说孙悟空是中国第一个黑客，如果把这个比喻用在化学生物学会是怎么样？
一日，孙悟空在睡梦中被牛头马面钩了魂魄，来到幽冥界。他破口大骂，阎王只能拿出生死簿来核对，从裸虫、毛虫、羽虫、昆虫，一路查到猴属。
在编号为1350的页码，孙悟空看到了自己的名字。一手金箍棒，一手沾着浓墨的毛笔，他涂掉了自己的信息，顺带改了猴属的寿命，造福了全猴类。
这个比喻中，幽冥界对应着细胞核，生死谱对应着组蛋白修饰。吴明轩实验室用三年打磨的这项研究，就是要深入细胞核内部，找到编辑组蛋白修饰的新方法。
之前，密码子拓展技术和蛋白质反式剪接技术，可以制备出含有特定修饰的组蛋白，但他们无法改变原有修饰。而小分子抑制剂或者组蛋白修饰酶的融合蛋白，可以改变组蛋白修饰，但缺点是修改的种类有限并且酶的活性受已有修饰影响。
吴明轩实验室把目光放在一种转肽酶上，一种从金色葡萄球菌分离出来的酶，之前研究中，转肽酶的能力被低估，科学界只让转肽酶发挥简单的“连接”作用，吴明轩实验室提出了转肽酶可以作为一个“替换器”催化复分解反应，并进行了验证。
这样转肽酶的底物既可以是携带穿膜信号的长肽，也可以是完整的全长蛋白，从而有潜力将化学合成的多肽修饰替换到细胞内组蛋白上实现修饰编辑。但是，传统的转肽酶因依赖钙离子而在细胞核内不适用。实验室进一步对转肽酶进行改造，通过基因突变手段，得到了一种不依赖于钙离子的新变体6M-Srt。
有了“编辑方案”，要让特定化学修饰序列进入细胞，还需要穿越细胞膜以及核膜。实验室请出了穿膜肽来助阵，穿膜肽又有一个史诗级的名字“特洛伊木马肽”——《荷马史诗》里，希腊战士藏在巨大木马里攻城。实验室利用细胞穿膜肽，将带赖氨酸甲基化或赖氨酸巴豆酰化修饰的底物多肽传递到活细胞的细胞核中。
吴明轩实验室编辑组蛋白修饰的过程示意图
然后在新转肽酶变体6M-Srt的介导下，带有化学修饰的底物多肽和组蛋白H3L发生复分解反应，将修饰编辑到组蛋白上。这是一种不同于已往思路的编辑组蛋白修饰方法，可以先在细胞外设定好蛋白修饰，然后再送入细胞核染色质内进行“替换”。
面对复杂
提出了完整的调控蛋白修饰的新方法后，新的难题也来了——如何证明这套方法可以对细胞活动产生真实作用。吴明轩实验室找到了一种荧光标记方法来验证。
他们使用了一类经过基因改造的细胞，可以产生荧光蛋白，细胞因此也会发荧光。让穿膜肽带上基因沉默相关的甲基化修饰进入细胞后，绿色荧光强度显著变弱。这说明改变组蛋白修饰后，荧光蛋白的产生受到了抑制。
这意味着，这条“路”走通了。
我们经常说，探索生命的奥秘，但在这个化学生物学实验室里，需要直接面对生命的复杂。有时候，差一个氨基酸，差一个化学分子，结果就会相差千里。
支撑人类面对这种复杂的，化学恰恰是支点之一。利用化学工具或者方法，可以不断对生命现象进行“密码解读”和调控。这个化学生物学实验室每天有序地推进着各种实验，比如不断探明不同位点的蛋白修饰和他们可能的影响，再比如研究什么样的酶能参与蛋白修饰的调控，什么样的阅读器蛋白来“读取”这些修饰信号。
实验室里，用来初步判断蛋白构成的凝胶电泳，像一个个“条形码”
吴明轩实验室的工作是一个探路和铺路的过程，开发相应的化学工具，就是他们的“拿手菜”。比如我们在一个细胞里很多蛋白要研究，那怎么找出你想要的，这个时候就需要化学探针，让特定的化合物和蛋白结合，再把蛋白像钓鱼一样钓出来。如果可以，更多的研究者也可以顺着这条路继续“走”下去，开发更多具体的修饰调控方法。
当然，现在这个方法依然有一个不小的遗憾。目前的工作，探明了这套方法的可行性，但对天然细胞的组蛋白的改编效率还比较低。这也是吴明轩接下来要挑战的工作，需要继续对转肽酶进行改造。
从未知到已知，这其实就是寻找证据、推理、论证的过程。这个过程，像极了吴明轩所喜欢的谜题游戏。和儿时一样，他乐此不疲。
蛋白质化学实验室
联系方式：wumingxuan@westlake.edu.cn
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