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二十四板孔里，二十四个小鼠乳腺正在萌发，如同二十四个春天。
培养箱是37摄氏度，培养皿是6乘以4——24格——所以叫二十四孔板。生长中的小鼠乳腺，是米粒大小，肉眼可见。显微镜下，这是一个白雪琉璃的世界，小鼠乳腺呈现半透明质感，像是大雪茫茫下的山川河流。但又如同数学分形，不断分叉的结构也不过只是一枚雪花。
实验室负责人蔡尚，从显微镜上抬起头，对我说：“To see is to believe.”。眼见为实，这个透明盒子，将演示乳腺的一生，以及，那些原本隐匿于肌肤之下的秘密。
追寻着乳腺干细胞的足迹，蔡尚实验室以乳腺为模式器官，从多角度探索乳腺干细胞如何维持着乳腺的特定结构功能，以及在乳腺癌的发生、发展、抗药性、复发及转移过程中的重要作用。
过去，科学家对细胞的培养，停留在二维层面。细胞在培养皿里分裂复制，但只能在平面排列，近观如同薄膜。最著名的就是海拉细胞系（HeLa），来源于美国黑人女士Henrietta Lacks的宫颈癌细胞。这些海拉细胞，长生不死，无限增殖。70多年过去了，海拉细胞已经遍布在世界各地的实验室。
当时，荷兰Hans Clevers团队成功将肠道干细胞在体外分化出三维组织，具有隐窝和绒毛状，这正是小肠最基本的结构，由此也开启了类器官研究的大门。
乳腺，具有复杂的分枝状管腔结构，有点像分叉的河流不断汇聚。在哺乳期，乳头就形同入海口，和三角洲平原一样，灌溉着生命。
乳腺还有周期性特征，就人类女性来说，乳房是唯一到成年期还没发育完全的器官，会在月经周期里动态变化。雌性小鼠也是如此，类似于人类的月经，它们的生理周期大概是4天。
多年前，在美国攻读博士时，蔡尚开始接触乳腺癌细胞，通过对癌细胞的培养，来试图了解癌症的秘密。积年累月的研究，让蔡尚逐渐意识到，癌症问题的关键，也许不只在癌细胞内部，也在癌细胞和周围组织的关系。乳腺以及相关疾病，是一个复杂的系统。
那时，他就想构建一套乳腺类器官的培养方法，以方便研究。直到回国加入西湖大学之后，他和博士生袁雷开始着手尝试。
在2022年，蔡尚团队另一项研究“火了”。他们首次证实乳腺癌在转移定植过程中细菌的作用，引发了媒体极大关注。而彼时，乳腺类器官研究，还默默无闻。
最初，小鼠乳腺干细胞需要的条件都给定了，但是，干细胞不断分化后，长成了臃肿的 “球”，并没有产生分支结构。
干细胞勤勉而自觉，深知生命是一片自新大陆。生命要维持，需要各种干细胞源源不断进行自我更新。皮肤是最典型的例子之一，人类的表皮干细胞通过分化，补充着不断脱落的角质细胞。
让我们再仔细观察下这24板孔——每一个板孔内是双层井的设计，上层有水凝胶基质，这是立体培养的基础，给乳腺生长以支撑。下层可以更换不同的培养物质。考虑到乳腺是一个富含脂肪的组织，除了各种必须的营养物质，蔡尚团队还在下层准备了脂肪前体细胞，尽量为乳腺生长“模拟”出真实的环境。
一切就绪，只是在这片由水凝胶构成的透明之地上，还没有发芽的迹象。
蔡尚在实验室（双重曝光） photo by 朱丹阳
蔡尚团队意识到，对于乳腺类器官的培养，也应该合乎原本的节奏。他们参考了乳腺在小鼠胚胎发育的过程，开始尝试阶梯性方案，在不同阶段，给予不同的调节因子。当今医生们总感慨，乳腺是一个情绪器官。它总在变化，随着时间，随着情绪，随着妊娠，起起伏伏，随着身体而波动。由于柔软的乳腺无法留下化石证据，我们很难确切断定它的起源，但逃不出为了保护弱小，为了一个“情”字。情不知所起，一往而深。达尔文曾猜测过，乳腺最早是育卵腹袋中的汗腺进化而来，让卵得到额外的一点养分，这个系统由此发展。本着这种对下一代极致负责的精神，乳腺在艰难岁月里一路演化。乳汁为新生命提供了营养和免疫屏障，而吮吸促成了颚和舌头肌肉的发展，为人类发展出语言做好了准备。现在，透明盒子里，乳腺干细胞，开始又一次勇敢尝试，如同亿万年前的那场突围。分离出来的乳腺干细胞，首先会形成一个干细胞球。如同一颗“种子”，蕴藏着建成乳腺上皮细胞的“胚芽”：基底细胞（basal cells）和管腔细胞（luminal cells）。只不过在此阶段，这两种细胞混杂弥散，还没有做好破土而出的准备。考虑到小鼠乳腺上皮周边都有丰富的胶原蛋白，研究人员在水凝胶基质中混入了这种成分，这颗“种子”如同响应到生长的信号，基底和管腔细胞很快开始建立秩序。在乳腺最基本的管腔结构里，基底细胞在外层，管腔细胞在内层。这时，一个个小芽基在干细胞球表面凸显。它，发芽了。之后，实验人员如同园丁，不断诱导乳腺小芽变得枝繁叶茂。生长中的乳腺类器官，如一棵生命之树，也会经历“开花”（发情周期）和“结果”(泌乳过程)而不断走向成熟。它的变化如同体内真实的乳腺，有着青春期到成年期的结构变化。蔡尚团队采用全组织透明化染色和单细胞测序等手段，验证了离体乳腺类器官与体内乳腺的相似性，包括在形态结构等宏观层面，以及细胞组成及基因表达等分子特征方面。研究人员开始通过调控不同激素浓度的变化，来模拟小鼠体内的发情周期。蔡尚在白板上画出不同激素的浓度变化曲线来解释这个过程，给激素的时候要逐步增加，恰似一种温柔。这些曲线交织在一起波动，蔡尚转身说：结果发现，乳腺类器官能够很好的响应激素环境，在模拟的发情周期里，这个系统会进一步膨胀。它在做某种准备。实验人员通过模拟怀孕时期的激素变化，促使乳腺类器官出现腺泡结构，这正是哺乳期的特征。通过检测，实验人员确认了腺泡分泌出了乳汁成分。这微量的乳汁，显得和艰难演化岁月里的，一样珍贵。那时的哺乳动物弱小而苟且，但恒温、胎生以及哺乳，这些生存策略在环境突变时，帮助更好地延续着生命。之后，研究人员让激素逐渐撤退，腺泡结构也退化消失，最终恢复到正常的乳腺导管结构。膨胀的乳腺，又回缩到日常。如今，乳腺类器官的培养的时间记录正在被不断突破，最长可以达到120天。但系统依然会有终点，乳腺分支生长最终会进入无以为继的状态，如同杂草一样充满了狭小的培养皿。这是培养皿里小鼠乳腺的一生，而这套充满科幻感的“透明”系统，如果继续演进，也意味着更多的可能——利用遗传性疾病来源的干细胞（比如乳腺肿瘤），建立类器官库，为乳腺疾病的研究提供体外研究平台，可进一步了解疾病致病机制，筛选治疗药物。——作为模式器官，部分代替实验小鼠，让研究更加可见、可追踪。——多种类器官“连接”，例如心和肺，进行更系统化的研究。——甚至，利用病人自体的干细胞，培养出器官组织，再移植给病人自己。这多少有一些科幻的意味，按照蔡尚自己的话说，有点Avatar（阿凡达）。Avatar本来自梵语，原意是分身、化身。类器官不也是分身之意？仿佛回到未来，这个分身在实验室里开启了另一场演化漂流，只是这一次，又将去向何方？
小鼠乳腺类器官3D透明化染色图
生命是一个黑箱，类器官是一个明室。
乳腺类器官，构造了一个乳腺研究的系统模型，这个模型像橱窗一样透明而与世独立，展示着器官运行的某些法则。
蔡尚团队在类器官的不同生长时期给干细胞带上荧光标签，来追踪干细胞的命运变化。没错，这里的命运，这是科学家用在细胞上的专业名词。
他们发现，早期的乳腺干细胞是一群双能性干细胞，具有分化出两种上皮细胞的潜力:基底basal细胞和管腔luminal细胞。而类器官在经历一轮发情周期后，干细胞逐渐失去了双能性，保留了单向分化出基底basal细胞的潜力。
关键是，科学家能观察到这个生命不曾对外展示的过程。在显微镜的幽暗深处，荧光标记开始显现，那是黑箱里的光。
去年，袁雷博士毕业，前往德国马克斯·普朗克研究所继续研究类器官。这套系统还在“生长”，在蔡尚实验室不同的研究课题中，展开应用。
明室之内，乳腺类器官也暂时告别了可能的情绪影响，告别了可能的环境污染，也告别了过去强加给它的道德评判。
1974年，美国女作家苏珊·桑塔格（Susan Sontag）被确诊为乳腺癌晚期，医生告诉她活不过5个月，当时她41岁。治疗期间，桑塔格写出了那本《疾病的隐喻》。她说，人，生而是两个王国的公民，一个健康王国，一个疾病王国。但是，我们对疾病王国存在种种成见
——结核病，在结核菌被发现前，被认为是一种偏执导致，要不就是情感过于强烈，要么就是意志薄弱。
——癌症，因为它无中生有，畸形扩散，被认为是压抑带来的报应。
如桑塔格所言，我们把内心恐惧的各种东西——腐化、污染、虚弱等等——投射到疾病上。背负着各种“隐喻”的疾病，比疾病本身更加可怕。在序言里，桑塔格说得十分直接：“我写作此文，是为了揭示这些隐喻，并摆脱这些隐喻。”
她在自救。
桑塔格预言，当癌症被弄清，当治愈率大幅升高，癌症隐喻必定发生重大改变。
实验室的乳腺类器官无疑不具备这些隐喻，但癌症同样能发生。蔡尚团队通过向乳腺干细胞递送致癌基因，可以实现乳腺类器官在特定时间“生病”——激活癌基因表达而产生肿瘤样结构。这种诱导的肿瘤类器官，它可以移植到小鼠体内，产生令人触目惊心的真实肿瘤。
但是，当我们透过类器官这狭小的明室望出去，会看到，现实世界的乳腺，依然在复杂的风景之中。
回到本文开头的问题，为什么哺乳动物雄性也有乳腺？也许这是演化向我们隐藏的秘密。以人类为例，在胚胎发育的最初几周，无论什么性别，都是按照女性“模版”发育的。6到8周，决定男性的SRY基因才从性腺开始表达。
在哺乳动物XY性别决定机制中，雌性是默认性别。Y染色体里SRY基因的作用，不过是把雌性胚胎逆转成雄性胚胎。
大自然为什么要这样，我们还不得而知。
但我们知道，乳腺癌的发生率问鼎全球，2021年就已经超越肺癌成为全球发生率最高的癌症，包括男性，也可能患上。当然，女性罹患乳腺癌的概率，大概是男性百倍。这也在提醒着我们，乳腺是超越性别之差的存在。
列尊营，这个翻译名字充满男子汉气概，这是美国海军陆战队在北卡罗来纳州的一个基地。这里曾经使用化学溶剂来清洗武器，造成了水污染，特别是三氯乙烯和四氯乙烯，导致了当地男性乳腺癌的集中发病。
列尊营的污染持续了几十年，等到集中发病，当地人又花了差不多十年反应过来，是污染所致。
人类也到很晚才反应过来，化学物质已经伴随左右，潜入身体。其标志性的事件，是一本叫《寂静的春天》的书。作者是美国海洋生物学家蕾切尔·卡逊（Rachel Carson），当时她在马里兰州买了一座乡村宅院，以照顾自己90多岁的母亲。
但小镇的春天，少了虫鸣鸟叫，她心生疑惑，决定开始调查。一个过度使用化学药品和肥料导致的寂静世界，逐渐展现在她笔下。其中最知名的案例，就是以DDT为代表的杀虫剂，给生态造成难以逆转的危害，最终抵达人类自己的身体——乳腺就是DDT喜欢攻击的目标。
很少有人知道，高效杀虫剂DDT，曾用来对抗疟疾和霍乱，发明人获得了1948年的诺贝尔奖。DDT在环境中很难降解，尽管后来受到全球禁用，它们依然遍布在地球生态的各个角落，江河湖海，血脉相连。
调查过程中，蕾切尔自己也得了乳腺癌，切除乳房后，她继续抓紧写作。1962年，《寂静的春天》出版。农药制造商组织了对蕾切尔的攻击。一位美国官员说，为什么一个无儿无女的老处女这样关心遗传学的问题？
两年后的春天，蕾切尔去世，时年56岁。又是一个，寂静的春天。
1974年，桑塔格在乳房切除术后，活了下来，一直活到了2004年。大声反对疾病隐喻的她，逃离了无形的压迫。
故事到此，也请记住，曾经有两位人类女性，如此告别过乳腺。
多年前，蔡尚给小鼠做乳腺癌移植手术，他却拿了一盏台灯进了实验室，学生们不解。
几分钟后，蔡尚做完手术，突然双手捧起小鼠，为它捂热。对于这只处在“少女期”的小鼠来说，这是一场大手术，手术容易失温。
捂热后，蔡尚拿出准备好的台灯，给小鼠继续保温。温柔的光子打在它的身体上，手术缝合口在呼吸间起起伏伏。
如今，乳腺类器官系统开始尝试模拟癌症的发生发展，可以部分取代这样的手术，让类似的牺牲在未来可以尽量避免。
而这双手的温度，恰似亿万斯年前，为了保护弱小而涌现的演化动力。
2018年蔡尚（中间）和学生在实验室
论文一作袁雷（后排居中男生）
蕾切尔·卡逊在1962年
photo by Alfred Eisenstaedt
苏珊·桑塔格在手术后的第二年
photo by Peter Hujar
